【摘 要】
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作为目前临床应用最广泛的治疗手段之一，化学疗法具有肿瘤靶向性差、毒副作用大等缺点.肿瘤微环境响应的智能载药体系不仅可以增强药物的抑瘤效果还能降低毒副作用，因此在肿瘤的化学治疗领域具有广阔的应用前景.在本工作中，我们采用回流沉淀聚合制备了一种二硫键交联的聚(甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱-s-s-乙烯基咪唑)凝胶微球.该凝胶微球在生理环境下表现出两性离子的电中性(0.8mV)而在肿瘤弱酸环境下迅速的表现出
【机 构】
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复旦大学高分子科学系和聚合物分子工程国家重点实验室 上海 200433
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作为目前临床应用最广泛的治疗手段之一，化学疗法具有肿瘤靶向性差、毒副作用大等缺点.肿瘤微环境响应的智能载药体系不仅可以增强药物的抑瘤效果还能降低毒副作用，因此在肿瘤的化学治疗领域具有广阔的应用前景.在本工作中，我们采用回流沉淀聚合制备了一种二硫键交联的聚(甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱-s-s-乙烯基咪唑)凝胶微球.该凝胶微球在生理环境下表现出两性离子的电中性(0.8mV)而在肿瘤弱酸环境下迅速的表现出正电性(9.2mv).酸碱滴定与核磁共振实验共同证明该凝胶微球的电荷反转归因于咪唑环在肿瘤弱酸环境下的质子化.蛋白吸附实验表明该凝胶微球在生理环境下表现出优异的抗蛋白吸附能力而在肿瘤弱酸环境下迅速的吸附牛血清蛋白.同时，该凝胶微球表现出良好的还原降解性.在还原剂(谷胱甘肽或二硫代苏糖醇)存在时凝胶内的二硫键能迅速的断裂，从而使凝胶微球降解为数均分子量为4400g mol-1的分子片段.在负载抗癌药物阿霉素后，该凝胶微球在谷胱甘肽(10mM)存在下24 小时的释药率达到75％而在生理环境下释药率仅为7.8％.激光共聚焦和细胞流式仪共同表明，在肿瘤弱酸环境下该凝胶微球能够更多的被肺腺癌细胞(A549)内吞，为生理环境下凝胶微球吞噬量的2.1 倍.细胞毒性实验表明，未负载阿霉素的凝胶微球对A549 细胞基本无毒，表现出良好的生物相容性，而负载阿霉素后凝胶微球对A549 细胞表现出明显的抑制效果.特别的，当处于肿瘤弱酸环境下时该凝胶微球表现出更强的生理毒性，从而具有更好的抑瘤效果.总之，这种新型的智能凝胶微球在未在的抗肿瘤靶向药物开发中具有潜在的应用前景.
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