论文部分内容阅读
目的：制备乳酸羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolicacid, PLGA)微泡声学造影剂,考察其理化及声学特性;探索制备稳定高效的亲水性药物载体微泡的优化处方;并对PLGA微泡在心肌造影检查中的安全性进行初步研究。
方法：采用复乳法制备PLGA微泡,运用光学显微镜及扫描电镜进行形态学分析,Coulter计数仪进行浓度测试,激光测径仪测定微泡平均粒径及跨距。制备不同PLA/PGA比例的微泡,将制备的微泡以冻干粉及混悬液的方式分别贮存于常温(<25℃)及4℃,分时段考察其浓度、PH值、粒径及其分布。体外显影考察不同剂量、不同机械指数条件下微泡造影剂的声学信号强度变化规律,并绘制时间强度曲线。应用PLGA微泡进行兔心脏造影成像实验。制备伊文思蓝-乳酸羟基乙酸共聚物(EB-PLGA)微泡,以微泡载药量和体外释放率为检测指标,优选制备工艺。考察在不同的机械指数条件下PLGA微泡心脏造影检查对心肌组织的影响。
结果：PLGA微泡成品呈白色粉末状,以生理盐水或PBS稀释溶解后为乳白色混悬液。光镜观察显示微泡大小均匀,分散程度好,新鲜微泡悬液的pH为6.5±0.3。微泡直径平均直径1.2um,分布主要集中在1~2um,电镜显示微泡表面光滑,质地细腻,无明显黏连凹陷。Coulter计数显示0.01g多聚体微泡冻干粉溶于10ml蒸馏水中的浓度为2~4×10<9>/ml。冻干保存的微泡稳定性好,10周后再分散微泡粒径及浓度无明显变化,混悬于PBS常温保存的微泡逐步出现凹陷、变形、聚集成团,微泡悬液PH测值明显下降。体外显影显示声学信号强度随微泡浓度的升高而增大,声学强度与MI几乎呈直线关系。兔心脏造影检查可观察到PLGA微泡造影剂能顺利通过肺循环实现左心显影。正交试验得出在内水相与油相体积比为1:15,投料比(EB/PLGA)0.04, PVA 5％的条件下所制备的EB-PLGA微泡载药量最为理想。加入附加剂及改变制备方式后,实验组与对照组的体外累积释放率差异具有显著性。应用PLGA微泡进行不同机械指数下心脏造影检查后,各实验组器官组织病理检测未见明显损害。
结论：本实验应用生物可降解的高分子材料乳酸羟基乙酸共聚物,采用复乳法制备了中空结构的微泡声学造影剂,并考察了调节工艺流程对多聚体微泡的理化及声学特性的影响。该型微泡造影剂具有很高的可控性和稳定性,粒径大小均匀,分布集中,干燥状态下体外稳定性好。微泡共振频率较高,在较高的发射频率时可获得理想的散射强度,可以顺利通过肺循环实现左心室显影。优化处方能提高亲水性模型药物的载药量并显著降低突释。应用低剂量PLGA微泡进行心脏超声造影检查是较为安全的,无明显毒副作用。