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目的：长期使用成瘾性药物能引起包括伏隔核在内的中脑边缘多巴胺系统结构和功能的神经适应性改变,并最终导致成瘾行为的发生.腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是参与调节细胞能量代谢的关键激酶,近来发现它能通过作用于某些膜受体或通道而影响神经元的形态及功能.在本研究中,我们探索调节伏隔核AMPK的活性是否能影响大鼠对可卡因的奖赏强化效应及其神经生物学机制.方法：大鼠进行13-15天的可卡因自身给药训练,之后进行组间的剂量效应测试和渐进比率测试,或者进行消退训练,并在自身给药行为消退后进行药物相关线索暴露诱导的复燃测试.采用蛋白免疫印迹方法检测伏隔核AMPK信号通路相关分子的变化；采用激光共聚焦显微镜检测伏隔核神经元树突棘形态和密度的改变.结果：单次腹腔给予可卡因及可卡因自身给药训练均能引起伏隔核壳部AMPK和CRTC1活性的降低以及CREB依赖基因BDNF等表达水平的升高.通过神经药理学或病毒转染手段增强伏隔核中AMPK的活性,能够引起可卡因剂量效应曲线的下移和渐进比率测试中大鼠断点值的降低；抑制伏隔核中AMPK的活性,能够引起可卡因剂量效应曲线的上移和渐进比率测试中大鼠断点值的升高.AMPK对可卡因奖赏强化和动机行为的调控作用能够被腺相关病毒过表达持续活性的CRTC1或CRTC1的短发卡RNA所阻断,提示伏隔核中AMPK可能通过CRTC1依赖的转录过程影响大鼠的成瘾行为.进一步机制研究发现,升高AMPK的活性能够降低CRTC1的磷酸化水平及增加CREB依赖基因BDNF等的表达水平,并且能够阻断可卡因诱导的伏隔核神经元总的和蘑菇型树突棘密度的增加；抑制AMPK的活性能够降低CRTC1的磷酸化水平和升高CREB依赖基因BDNF等的表达水平,并进一步增加伏隔核神经元总的和蘑菇型树突棘的密度.结论：AMPK通过CRTC1-CREB转录过程引起伏隔核神经元形态和功能的长期适应性改变,最终影响可卡因的奖赏强化效应和动机行为.我们的研究为阐明药物使用后行为和形态可塑性改变的分子机制提供了新的科学依据,为药物成瘾的治疗提供了潜在的药物干预靶点.