【摘 要】
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异常表观遗传修饰可能会影响哺乳动物细胞DNA修复系统,从到导致基因组突变率升高和基因组不稳定,并进而促使癌症的发生与发展,所以相关机制的阐明对于癌症的预防和治疗都
【机 构】
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武汉大学基础医学院医学遗传系肯塔基大学癌症中心肯塔基大学癌症中心;清华大学医学院
【出 处】
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遗传学与表观遗传学前沿暨第三届中国青年遗传学家论坛
论文部分内容阅读
异常表观遗传修饰可能会影响哺乳动物细胞DNA修复系统,从到导致基因组突变率升高和基因组不稳定,并进而促使癌症的发生与发展,所以相关机制的阐明对于癌症的预防和治疗都有着积极的作用；组蛋白修饰H3K36me3参与转录激活和RNA剪切的调控,此外还与含有PWWP结构域的蛋白相互作用。我们发现组蛋白修饰H3K36me3与DNA错配修复蛋白MutSα(MSH2-MSH6)通过MSH6上的PWWP结构域有特异性的相互作用,H3K36me3随着细胞周期变化在G1期/早期S期水平最高并且在细胞复制期调控MutSα在细胞核的分布。利用构建的H3K36me3缺失稳定转染细胞进行进一步研究发现,该细胞显示出微卫星DNA不稳定(MSI),也就是典型的DNA错配修复功能失活；由于催化H3K36me3的组蛋白甲基化酶SETD2最近被鉴定为肿瘤抑制因子并在多重肿瘤样本中被发现突变,因此我们有在SETD2突变的肾癌和淋巴癌细胞里面检测了H3K36me3水平,结果显示SETD2突变的肿瘤细胞而不是相对应的SETD2野生型细胞的H3K36me3水平大大降低,更为重要的是,SETD2突变的肿瘤细胞也显示出了微卫星DNA不稳定。我们的研究揭示了(1)组蛋白修饰H3K36me3在维持基因组稳定性中的新的作用以及SETD2作为肿瘤抑制因子的机制；(2)解释了十多年来对于微卫星DNA不稳定的部分癌症病人其基因型和表型不一致的困惑；(3)鉴定了SETD2/ H3K36me3为新的DNA错配修复因子并为理解DNA错配修复如何克服染色体结构障碍而行驶功能的提供了线索。
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