【摘 要】
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背景和目的 肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高的癌症.机体受到外界刺激时,会产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS).NADPH氧化酶是细胞中ROS产生的主要来源,ROS作为第二信使传递细胞内的各种信号通路.上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transsition,EMT)是上皮细胞在形态学上发生向间充质细胞转变,并获得迁移的能力,在各个
【机 构】
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郑州大学公共卫生学院劳动卫生学教研室,郑州450001
【出 处】
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第六届中国毒理学会免疫毒理专业委员会换届及学术会议
论文部分内容阅读
背景和目的 肺癌是目前全世界发病率和死亡率最高的癌症.机体受到外界刺激时,会产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS).NADPH氧化酶是细胞中ROS产生的主要来源,ROS作为第二信使传递细胞内的各种信号通路.上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transsition,EMT)是上皮细胞在形态学上发生向间充质细胞转变,并获得迁移的能力,在各个病理分期的肿瘤细胞中均可见到EMT过程.其中TGF-β是肿瘤细胞发生EMT过程的重要调节因子,另外,TGF-β可通过NOX产生ROS,而ROS又可调节TGF-β信号传导通路.c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)又称为应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK),当受到外界的刺激后,JNK被磷酸化激活从而参与细胞凋亡信号通路；研究发现,NOX家族中的NOX1和NOX4在肿瘤细胞系中的表达高于正常组织,它们在肿瘤的发生发展过程中起着不同的作用.因此,研究NOX1和NOX4在A549细胞凋亡和迁移中发挥的作用显得尤为重要.方法 (1)实验首先采用不同浓度的TGF-β(0 ng/ml、2.5 ng/ml、5ng/ml、10ng/ml)刺激A549细胞,24 h后,通过荧光探针DCFH-DA检测细胞中ROS水平,RT-PCR检测NOX1 mRNA和NOX4 mRNA的表达水平,Western Blot法检测NOX1和NOX4蛋白的表达水平.按上述实验结果选择合适的TGF-β刺激浓度,实验分为5组：空白组、TGF-β组、DPI组、TGF-β+DPI组和DMSO组.24 h后,采用细胞划痕实验检测细胞的迁移率,Western Blot法检测NOX4、snail、E-cadherin蛋白的表达水平,RT-PCR检测NOX4 mRNA的表达水平；(2)根据第一部分的实验结果知道NOX1对A549细胞的迁移没有影响,因此为了研究NOXl是否和细胞的凋亡有关,采用TNF-α刺激A549细胞,实验分为3组：空白组、TNF-α组和TNF-α+NOX1 siRNA组.48h后,采用Annexin V-FITC和PI双染法检测细胞凋亡率,流式细胞仪检测细胞中ROS的表达,Westem Blot法检测NOX1和p-JNK蛋白的表达水平.结果 (1)随着TGF-β浓度的升高,细胞中的ROS、NOX1和NOX4蛋白、NOXl mRNA和NOX4 mRNA表达水平均升高(P＜0.001),且NOX4的表达水平与ROS的表达水平升高趋势相同；与空白组相比,DPI组NOX4mRNA、NOX4蛋白、ROS表达水平均下降(P＜0.001),TGF-β+DPI组与TGF-β组相比,NOX4 mRNA、NOX4蛋白及ROS表达水平也均下降(P＜0.001)；DPI组与空白组相比,TGF-β+DPI组与TGF-β组相比,划痕愈合率降低,另外,DPI组与DMSO组相比,TGF-β+DPI组与TGF-β组相比,snail蛋白表达降低,E-cadherin蛋白表达升高,TGF-β组与DMSO组相比,snail蛋白表达升高,E-cadherin蛋白表达降低.(2)与空白组相比,TNF-α组细胞凋亡率和ROS表达量升高(P＜0.05),NOX1和p-JNK蛋白表达水平升高(P＜0.05)；与TNF-α相比,TNF-α+NOX1 siRNA组细胞凋亡率和ROS表达量降低(P＜0.05),细胞中NOX1和p-JNK蛋白表达水平也降低(P＜0.05).结论 NOX4可以通过EMT途径促进细胞迁移,具体机制可能是NOX4促进snail的表达,进而抑制E-cadherin的表达,诱导EMT的发生；而NOX1可能通过增加ROS的表达,进而激活JNK/MAPK信号通路,引起细胞的凋亡.NOX1和NOX4对A549细胞的凋亡和迁移有着重大的影响,这将为肺癌机制研究以及靶点治疗提供理论依据.
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