【摘 要】
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DJ-1/Park7的突变是一种常染色体隐性突变,可以增加多巴胺能神经元对氧化应激的敏感性,与帕金森病(Parkinsons disease,PD)的发生相关,但其发病机制目前仍不明了.我们的研究发现DJ-1可以通过Erk1/2-Elk-1信号通路调节超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)的表达.我们的研究表明,MPP+处理多巴胺能SH-SY5Y细胞后,细胞内活
【机 构】
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上海交通大学医学院附属瑞金医院神经病学研究所,上海200025 中国科学院上海生命科学院/上海交通
【出 处】
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中国神经科学学会第九届全国学术会议暨第五届会员代表大会
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DJ-1/Park7的突变是一种常染色体隐性突变,可以增加多巴胺能神经元对氧化应激的敏感性,与帕金森病(Parkinsons disease,PD)的发生相关,但其发病机制目前仍不明了.我们的研究发现DJ-1可以通过Erk1/2-Elk-1信号通路调节超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)的表达.我们的研究表明,MPP+处理多巴胺能SH-SY5Y细胞后,细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平增加,而利用RNAi下调DJ-1表后细胞内ROS的增加更加明显.小鼠或者多巴胺能神经细胞系受到MPP+或百草枯刺激后,超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SODl)的表达上调,而DJ-1缺失或下调可抑制SOD1表达的增高,在DJ-1下调的细胞中转入SOD1后,细胞内ROS的增加受到明显的抑制,提示DJ-1可能通过调控SOD1的表达参与细胞抵抗氧化应激作用.通过在线分析我们发现在SOD1的启动子有若干Elk-1的结合位点,染色质免疫共沉淀实验和荧光素酶报告基因实验证明了Elk-1与SOD1启动子的结合及对SOD1表达的调控.在SH-SY5Y细胞转入Elk-1的显性负性(dominant negative)突变体Elk-1 S383A后可抑制MPP+或百草枯引起的SOD1表达的上调,并导致ROS产生及细胞死亡的增加.提示DJ-1对SOD1表达的调控可能是通过Elk-1来实现的.Elk-1的激活受上游MAPK通路包括Erk1/2的调控,组成性活性(constitutively active,CA) MEK-1或Erk1/2抑制剂PD98059可分别上调或抑制SOD-1的表达,表明SOD1的表达依赖于Erk1/2-Elk-1信号通路.
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