【摘 要】
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背景：标准的一线抗结核治疗方案包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)等具有肝毒性的药物,因此抗结核治疗期间,结核药物导致的肝功能损害(Antituberculosis drug induced hepatotoxicity, ATDH)较为常见.严重的肝功能损害会导致患者入院,甚至死亡.因此,如何在抗结核治疗前筛选出ATDH易感人群,进而给予个体化用药成为目前抗结核治疗的研究热
【机 构】
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四川大学华西医院呼吸内科,四川省,成都市610041
【出 处】
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中华医学会结核病学分会2016年全国结核病学术大会
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背景：标准的一线抗结核治疗方案包括异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)等具有肝毒性的药物,因此抗结核治疗期间,结核药物导致的肝功能损害(Antituberculosis drug induced hepatotoxicity, ATDH)较为常见.严重的肝功能损害会导致患者入院,甚至死亡.因此,如何在抗结核治疗前筛选出ATDH易感人群,进而给予个体化用药成为目前抗结核治疗的研究热点.ATDH易感因素较多,其中包括基因的多态性.大量备选基因被发现可能参与了ATDH的发生发展过程,其中也包括孕烷X受体(Pregnane X receptor, PXR).而组成性雄烷受体(Constitutive androstane receptor, CAR)是PXR重要的结合体,因此可能也与ATDH相关.方法：本次病例对照研究纳入了2012.10-2015.10期间,因结核病或者结核治疗期间出现肝功能损害来华西医院就诊的结核病人.按谷丙转氨酶(Alanine amiotransferase,ALT)和血清总胆红素(Total bilirubin,TBIL)是否达到2倍正常值上线将其分为实验组和对照组.标签单核苷酸多态性位点(tag single nucleotide polymorphism,tagSNP)是利用HapMap中国北京汉族人的数据库和Haploview软件,并结合FastSNP功能预测软件及已发表的文献进行筛选.本次研究利用改良的多重高温连接酶检测反应方法(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)和化学免疫荧光的方法分别对受试者的PXR、CAR基因多态性位点进行分型和乙肝表面抗原进行测定.结合患者的临床资料,采用SPSS 17.0统计软件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA),比较实验组和对照组各个多态性位点的差异.P＜0.05认为具有统计学意义.结果：总共有348例结核病患者纳入了本次研究,其中168人符合ATDH诊断标准.通过SNP的筛选,PXR基因和CAR基因分别有7个和6个tagSNP被筛选为本次研究的目标位点.基因分型结果显示,CAR基因各个SNP的各个基因模型在实验组和对照组的分布均无差异.而PXR基因的rs7643645位点在实验组和对照组中相加模型和隐性基因模型的分布的差异具有统计学意义(P=0.024,OR=0.681, 95％CI=0.489-0.950；P=0.048,OR=0.548,95％CI=0.302-0.996).单倍体分析显示,PXR基因的H0000011单倍体频率在两组中也存在统计学的差异(P=0.001,OR=0.453,95％CI=0.279-0.735).结论：PXR基因的rs7643645位点和与H0000011单倍体型与ATDH易感性相关,携带rs7643645 A/A、A/G或者H0000011单倍体可能是ATDH的保护因素.而CAR基因的多态性与ATDH无关.
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