【摘 要】
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目的 :课题组前期研究发现系统性红斑狼疮(SLE)患者骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)是一种衰老的MSCs,其参与SLE的发生发展过程。HMGB-1是一种重要的炎症介质,其可以与TLR4结合,参
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目的 :课题组前期研究发现系统性红斑狼疮(SLE)患者骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)是一种衰老的MSCs,其参与SLE的发生发展过程。HMGB-1是一种重要的炎症介质,其可以与TLR4结合,参与信号转导。本研究主要分析SLE骨髓微环境中HMGB-1是否可与BM-MSCs表面的TLR4结合,参与的衰老,并阐明其机制。方法 :收集SLE患者及正常人的骨髓上清,并分离培养BM-MSCs。免疫印迹检测细胞中TLR4及其信号相关蛋白的表达与定位的差异。ELISA分析上清中的HMGB-1差异。运用HMGB-1处理细胞,检测细胞衰老情况,同时干预TLR4与HMGB-1结合,检测细胞衰老情况。在此基础上检测上述细胞的免疫调节能力。结果 :较正常人相比,SLE的骨髓上清中HMGB-1增加,BM-MSCs中TLR4表达增加,信号转导中的My D88、TRAF6、TAB1表达增加,TAK1异常活化,NF-κBp65及IκBα磷酸化明显增加。外源性HMGB1刺激后可导致BM-MSCs中p53、p16及p27的表达增加,细胞内的PI3K-Akt、MAPK信号异常激活,细胞呈现衰老的特点,同时TLR4信号通路的异常活化。同时利用中和抗体阻断骨髓中HMGB-1作用后可抑制BM-MSCs的衰老。利用TLR4中和抗体及si RNA处理BM-MSCs后,细胞的衰老可被显著抑制。深入分析发现骨髓中的pre-B细胞高表达HMGB-1,阻断pre-B细胞的HMGB-1表达可逆转共培养导致的细胞衰老。进一步研究发现HMGB-1通过TLR4导致BM-MSCs衰老可导致BM-MSCs调节的Treg及Th17细胞亚群数量异常。结论 :骨髓微环境中pre-B细胞异常分泌的HMGB-1能与BM-MSCs表面TLR4结合,通过激活NF-κB信号转导,进而影响细胞周期相关蛋白的表达,最终导致SLE患者MSCs衰老,导致免疫应答异常。
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