【摘 要】
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目的：体外毒性评价系统的代谢酶活性低下是现代毒理学研究和安全性评价的瓶颈问题，然而相关机制仍不清楚。以往研究提示表观遗传机制可能在其中扮演重要的角色。本课题利用
【机 构】
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中山大学公共卫生学院预防医学系,广东广州 510080
【出 处】
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中国毒理学会生化与分子毒理专业委员会学术会议暨环境内分泌干扰物的毒理学研究新技术新方法研讨会
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目的：体外毒性评价系统的代谢酶活性低下是现代毒理学研究和安全性评价的瓶颈问题，然而相关机制仍不清楚。以往研究提示表观遗传机制可能在其中扮演重要的角色。本课题利用体外培养人源细胞系和小鼠原代培养细胞代谢酶失活模型获得代谢酶降低条件下细胞代谢酶的表达谱，并探讨代谢酶的甲基化调控模式，为体外毒理学评价系统的建立和完善提供理论依据。方法：构建小鼠原代肝细胞模型，收集人源细胞系HepG2和人肝组织，得到人源和小鼠细胞系代谢酶活性降低的模型，收集大分子生物样本，检测代谢酶表达水平和和相应的甲基化修饰数据，筛选不同模型代谢酶基因差异表达和DNA甲基化相关位点，得到具有共同变化趋势的基因和调控模式。利用高通量芯片在这些上筛查代谢酶表达和甲基化改变相一致的基因。选择几种受甲基化修饰调控的代谢酶，应用甲基转移酶抑制剂，验证是否受甲基化调控。结果：人源细胞系HepG2和人肝组织的代谢酶表达谱和甲基化谱分析显示部分代谢酶基因的表达水平和甲基化程度相关。用甲基转移酶抑制剂处理HepG2细胞，部分代谢酶的水平较对照组升高。成功构建小鼠肝原代细胞模型，其代谢酶表达水随培养时间降低，培养24 h后，小鼠CYP1A1、CYP 1A2、CYP 2E1、CYP 3A 11等主要细胞色素P450类代谢酶水平已经下降至在体肝细胞的1-10％，谷胱甘肽转移酶GSTM1也呈现相同的表达下降模式。结论：肝原代细胞中的代谢酶表达降低与DNA甲基化调控相关，甲基转移酶抑制剂可以部分逆转体外培养细胞HepG2代谢酶水平低下的状态，为提高体外细胞模型中的代谢酶表达提供思路和策略。
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