【摘 要】
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恶性肿瘤干细胞、包括白血病干细胞,是恶性肿瘤(包括白血病)无法根治的根本原因.处于G0期,一般的化疗与放疗不能杀灭肿瘤干细胞,一般的靶向药物也不能杀灭肿瘤干细胞.因此,要
【机 构】
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国家医学分子生物学重点实验室基础医学研究所/基础学院中国医学科学院/北京协和医学院100005北京东单三务五号
【出 处】
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中国生物工程学会第六次全国会员代表大会暨第九届学术年会
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恶性肿瘤干细胞、包括白血病干细胞,是恶性肿瘤(包括白血病)无法根治的根本原因.处于G0期,一般的化疗与放疗不能杀灭肿瘤干细胞,一般的靶向药物也不能杀灭肿瘤干细胞.因此,要根治白血病,既要杀灭一般白血病细胞、又要杀灭白血病干细胞,同时不伤及正常细胞.本研究运用分子生物学原理，进行了智能药物的基因设计。根据受体与配体特异性结合的原理，以及一般白血病细胞表面富集IL2及IL3受体、白血病干细胞表面富集IL3α受体的状况, 非病毒载体融合蛋白主要由与白血病细胞表面受体特异性结合的配体IL2与IL3的突变衍生物和DNA结合蛋白及核定位序列SON3组成，并以基因工程的方法加以研制。一旦将这些复合药物分别加入到不同的白血病细胞或白血病干细胞中去，不同的非病毒载体携带毒素基因重组体并以其配体与细胞表面的受体相结合，进而转染进入细胞。其后，毒素基因重组体由于核定序列的作用，将被整合到细胞染色体中去。细胞内的NF-κB转录因子将结合到NFBS上并激活miniCMV, 被激活的miniCMV将驱动其下游PEIImut表达出毒素蛋白质, 从而杀灭该细胞。其机制为细胞的凋亡与坏死。一旦复合药物被转染进入正常细胞, 由于正常细胞为NF-κB-, 毒素基因PEIImut将不会表达，正常细胞不会被杀伤。而且，按受体与配体竞争性结合的原理，进入血循环后，复合物将主要结合到受体富集的癌细胞上；同类受体较少的正常细胞表面将只有很少的机会被结合。这样，可以最大限度地避免毒素蛋白质的毒副作用与免疫原性。
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