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足月儿和早产儿脑损伤一直是不可忽视的临床问题.脑损伤的病因往往是多因素的,但是脑缺氧缺血和感染/炎症是主要原因(1).有证据显示出生严重窒息后的脑损伤在窒息过后一段时间才发生(2),具有一定的延迟性,近年的亚低温治疗研究也证实缺氧缺血后的神经保护治疗在临床是可行的(3-5).但是,为了寻找新一代的神经保护治疗方法,对脑细胞死亡的分子机制的进行更深入的理解非常重要.主要的假说是：线粒体通透性增加是继发性脑损伤的病理生理中的一个关键机制,使可逆性的损伤转变到不可逆的细胞死亡(6).缺氧缺血触发了一系列的损伤事件：兴奋性氨基酸的释放；细胞内钙离子浓度升高；一氧化氮以及其他活性氧分子(ROS)的累积；炎症小体和死亡受体激活； 多聚ADP核糖聚合酶的激活；失去营养因子的支持以及c-jun激酶的诱导.在一定的阈值水平,这些上调的"应激物"增加促凋亡或抗凋亡Bcl-2家族蛋白之间的失衡,诱导线粒体通透性增加,导致促凋亡蛋白(细胞色素C和凋亡诱导因子)的释放,激活caspase-和非caspase-依赖的DNA片段,破坏电子传递链,之后导致细胞死亡(7,8).和成人脑缺血相比,新生儿中枢神经系统损伤时线粒体通透性增加不是由于线粒体通透性转运孔的开放而完全是由于一个可被药物调控的Bax/Bak依赖的过程(9).例如给予caspase-2选择性抑制剂或一种新的Bax抑制多肽(9)可有效地阻止线粒体通透性增加和脑损伤.此外,免疫-炎症机制在新生儿脑损伤中也起了重要作用,其在继发性脑损伤中不是作为损伤的直接病因而是作为CNS易感性的调节器(1).产前感染增加窒息的危险,双重暴露在感染和窒息的情况下协同增加脑瘫的风险(11).实验性暴露于革兰氏阴性的组分LPS加重新生动物缺氧缺血性脑损伤,被称为"致敏"(12,13).小鼠妊娠期暴露于LPS增加其对缺氧缺血损伤的敏感性,这种影响不仅在生后发生甚至可持续至成年(14).因此,产前LPS暴露对CNS的易感性产生了长期的程序性影响,以至在成年可发生神经系统的疾病.致敏的产生依赖于通过Toll样受体4(TLR4)(12,15)和骨髓分化因子-88 (MyD88)通路产生的信号(16,17).MyD88缺陷在总体上不减轻缺氧缺血损伤后脑损伤程度,但是MyD88基因敲除的小鼠完全地丧失了LPS介导的致敏性初步提示TLR4-MyD88-NF-κB信号通路在起作用.总而言之,降低线粒体增高的通透性以及理解产前感染对脑组织近期和远期的影响将帮助我们找到治疗或预防新生儿脑损伤的新方法.