【摘 要】
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ATP 结合式转运蛋白的过度表达肿瘤细胞产生多药耐药(Multidrug resistance,MDR)的重要原因[1].其中,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)及乳腺癌耐药蛋白(Breast cancerresistance protein,BCRP)的过度表达会导致多种化疗药物治疗失败,包括临床上广泛应用的酪氨酸激酶抑制剂.通过抑制P-gp 及BCRP 的功能和/或表达,可以
【机 构】
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徐州医学院药学院 徐州 221004 军事医学科学院基础医学研究所 北京 100850
【出 处】
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全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议
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ATP 结合式转运蛋白的过度表达肿瘤细胞产生多药耐药(Multidrug resistance,MDR)的重要原因[1].其中,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)及乳腺癌耐药蛋白(Breast cancerresistance protein,BCRP)的过度表达会导致多种化疗药物治疗失败,包括临床上广泛应用的酪氨酸激酶抑制剂.通过抑制P-gp 及BCRP 的功能和/或表达,可以逆转其介导的MDR[2].研究表明,烷氧基联苯类化合物具有抗肿瘤活性,并且可以提高耐药肿瘤细胞对耐药蛋白底物的摄取量、减少底物外排,同时能够下调转运蛋白的表达,产生逆转肿瘤多药耐药的活性[3,4].基于此,利用药物化学新药设计的骨架迁越及拼合原理,并借鉴经典P-gp/BCRP 抑制剂的构效关系,我们设计、合成了一系列具有二苯并吖庚因结构的烷氧基联苯类化合物作为P-gp 和BCRP 的双重抑制剂(Figure 1).活性检测结果表明,该类化合物通过抑制P-gp 及BCRP 的功能,显著增加底物在耐药细胞内的聚集,进而逆转肿瘤MDR,且活性强于经典的P-gp 抑制剂维拉帕米和BCRP 抑制剂Ko143.
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