【摘 要】
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目的 阿扎霉素F为链霉菌所产的36元大环内酯化合物,首次从吸水链霉菌阿扎霉素变种(Streptomyces hygroscopicus var.azalomyceticus)中分得.本课题组从海洋链霉菌Streptomyces sp.211726中分得包括阿扎霉素F5a在内的12个类似物,基于日本学者报道该化合物的基本结构上,课题组先后对其平面结构进行了修正和完善,并于2013年首次报道了该类化合
【机 构】
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江西农业大学生物科学与工程学院,南昌330045 武汉大学药学院,武汉 430071
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目的 阿扎霉素F为链霉菌所产的36元大环内酯化合物,首次从吸水链霉菌阿扎霉素变种(Streptomyces hygroscopicus var.azalomyceticus)中分得.本课题组从海洋链霉菌Streptomyces sp.211726中分得包括阿扎霉素F5a在内的12个类似物,基于日本学者报道该化合物的基本结构上,课题组先后对其平面结构进行了修正和完善,并于2013年首次报道了该类化合物的立体结构.同时发现阿扎霉素F5a具有广谱抗菌活性,尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)等具有显著的拮抗活性和消除生物膜作用,并显示与维生素K3的协同抗菌活性.鉴于新抗生素临床应用后细菌对其产生耐药难以避免的现况,为考察病原菌尤其是MRSA对阿扎霉素F5a可能临床应用后产生耐药的难易程度,课题组基于突变选择窗(Mutant selection windows,MSW)理论,对阿扎霉素F5a抗MRSA的突变选择窗进行研究,同时结合联合协同用药的防耐药突变策略,对阿扎霉素F5a联合维生素K3抗MRSA的MSWs进行了深入研究.方法 以标准菌株MRSAATCC 25923和临床分离株MRSA HK03为指示菌.采用微量肉汤稀释法,分别测定阿扎霉素F5a和维生素K3的最低抑菌浓度MICs(Minimum inhibitory concentrations)；然后以两化合物的MIC为基准,采用线性药物浓度递减的琼脂平板法,测定阿扎霉素F5a单用、及其以不同比例联合维生素K3对指示菌的MIC99(Minimal concentration inhibiting colony formationby 99％)和MPC(Mutant prevention concentration). 结果 阿扎霉素F5a对2株MRSA菌株的MICs均为4.0 μg/mL；维生素K3对MRSA ATCC 25923和MRSA HK03菌株的MIC分别为16.0 和32.0μg/mL；阿扎霉素F5a单用抗MRSA的MSWs为2.07～6.40 μg/mL,阿扎霉素F5a以不同比例联合维生素K3 抗MRSA的MPCs为1.60～3.20 μg/mL.结论 阿扎霉素F5a窄小的MSW,表明MRSA对其产生耐药较难；与维生素K3联合用药后,阿扎霉素F5a抗MRSA的MPC可部分降至其单用时的MIC99以下,表明阿扎霉素F5a的MSW可通过与维生素K3的联用部分关闭,进而使MRSA对其产生耐药的难度进一步加大,由此显示阿扎霉素F5a作为新型抗MRSA先导化合物研发的良好价值和前景.
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