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目的：衰老引起的星形胶质细胞过度激活以及水通道蛋白AQP4去极化是导致脑旁血管清除通路功能损伤的重要原因之一,这种损伤可能引起β淀粉样蛋白等代谢废物在脑实质中过度堆积,从而增加神经退行性疾病的患病风险.分泌型糖蛋白Slit2参与神经系统发育和炎症调控,但目前对于其在老年脑旁血管清除通路中的作用还不清楚.
方法：本研究选取15月龄的雄性过表达Slit2转基因小鼠作为实验研究对象,利用荧光示踪剂,在双光子显微镜下观察其在脑实质组织和脑血管周隙中的动态变化,以及血脑屏障的完整性,此外,利用免疫荧光染色检测星形胶质细胞活化、AQP4极化以及β淀粉样蛋白在脑实质中的沉积情况,进一步通过水迷宫评价过表达Slit2对老年小鼠空间记忆认知能力的影响.
结果：过表达Slit2能够有效降低脑脊液荧光示踪剂在老年小鼠脑实质和脑血管周隙中的堆积,荧光示踪剂在Slit2老年小鼠脑实质组织中的清除速率明显加快,此外,Slit2老年小鼠血脑屏障功能得到显著改善.进一步分析表明,Slit2老年小鼠脑皮层和海马区星形胶质细胞活化减少,AQP4主要表达在星形胶质细胞端足区域,此外,β淀粉样蛋白1-40和1-42在皮层和海马区的沉积明显减少.行为学分析表明,过表达Slit2老年小鼠空间记忆认知能力明显改善.
结论：Slit2老年相关的神经退行性疾病防治研究具有重要意义.