【摘 要】
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目的 采用近似致死剂量法,通过食蟹恒河猴单次静脉注射TX002,观察动物出现的急性毒性反应和药物暴露情况,为TX002毒性评价和临床用药提供参考信息.方法 采用近似致死剂量法进行测定,共使用6只食蟹猴,雌雄各半,静脉注射,给药体积5 ml· kg-1,给药剂量分别为2000, 3000,4500,6750,10 125和15 500 U·kg-1,其中15 500 U·kg-1剂量已为最大给药剂量
【机 构】
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北京协和建吴医药技术开发有限责任公司,北京100176;中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心,北京100000
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目的 采用近似致死剂量法,通过食蟹恒河猴单次静脉注射TX002,观察动物出现的急性毒性反应和药物暴露情况,为TX002毒性评价和临床用药提供参考信息.方法 采用近似致死剂量法进行测定,共使用6只食蟹猴,雌雄各半,静脉注射,给药体积5 ml· kg-1,给药剂量分别为2000, 3000,4500,6750,10 125和15 500 U·kg-1,其中15 500 U·kg-1剂量已为最大给药剂量.同时分别在给药前、给药后第14天采血,进行相应的血液学、血清生化、凝血、心电图指标测定；在给药前、给药后第7和14天进行体重、体温测定.给药当天,药前、药后10 min, 30 min,2,3,6,8和24 h采血进行毒代分析.结果 给药后第7和14天,各给药组动物体温未见明显异常.给药后第7天15 500,10 125,6750和4500 U·kg-1组动物体重下降,给药后第14天15 500和10 125 U·kg-1组动物体重下降.给药后第14天：各给药组动物心电图、血液学、血清生化、凝血指标与药前比较,均未见明显异常.食蟹猴单次给予TX002的全身暴露水平,用Tmax,Ttime和AUC衡量,其在给药后所有的剂量水平,都与剂量基本正相关；给药后Cmax值,也与剂量呈近似正相关增高；各剂量间t1/2基本相同,与剂量无关,均与线性药代动力学特征一致.15 500,10 125,6750,4500,3000和2000 U·kg-1组动物大体解剖均未见明显异常,未发现与给药相关的毒性病理改变.结论 在本试验条件下,食蟹猴单次静脉注射TX002近似致死剂量大于20 000 U·kg-1.
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