论文部分内容阅读
HIV-1蛋白酶是治疗艾滋病的主要靶点之一，然而其非常高的突变率成为了治疗该疾病的一大瓶颈。找到一种能有效预测对突变病毒株具有抗病毒能力的药物的方法，对于艾滋病的临床治疗将有很大帮助。为此，我们引入能够同时对多个蛋白与多个配体的相互作用进行预测的“蛋白质化学计量学”模拟(PCM)方法，对不同化合物针对HIV-1蛋白酶的多种病毒株的活性谱进行了研究。
方法：我们首先从PDB数据库中收集了160个具有活性数据(Ki)的蛋白-配体复合物结构，其中包含92个化合物和47种HIV-1病毒株；用支持向量回归来构建PCM模型，分析现有HIV-1蛋白酶抑制剂对各种病毒株的抑制能力。与传统的QSAR模型不同，PCM模型需要同时对受体和配体进行描述。在本研究中，我们选择由氨基酸的理化性质z1-z5-scales对受体进行描述；配体则同时选用了两套常用描述符：通用描述符(32个)和类药性描述符(28个)。此外，与目前其它PCM模型中仅通过将蛋白描述符和配体描述符相乘生成交叉项不同，本研究中，我们尝试将更具有实际意义的蛋白-配体相互作用指纹(PLIF)用作构建PCM模型中的交叉项。
结论：通过引入蛋白-配体相互作用指纹PLIF作为PCM模型中的交叉项，本研究得到多个研究HIV-1蛋白酶抑制剂是否具有靶点广谱性的理论模型，这些模型将为进一步筛选HIV-1蛋白酶抑制剂提供了坚实基础；同时本研究也表明PLIF无论是从理论上还是实用上均是一个更好的受体-配体的交叉项。
方法：我们首先从PDB数据库中收集了160个具有活性数据(Ki)的蛋白-配体复合物结构，其中包含92个化合物和47种HIV-1病毒株；用支持向量回归来构建PCM模型，分析现有HIV-1蛋白酶抑制剂对各种病毒株的抑制能力。与传统的QSAR模型不同，PCM模型需要同时对受体和配体进行描述。在本研究中，我们选择由氨基酸的理化性质z1-z5-scales对受体进行描述；配体则同时选用了两套常用描述符：通用描述符(32个)和类药性描述符(28个)。此外，与目前其它PCM模型中仅通过将蛋白描述符和配体描述符相乘生成交叉项不同，本研究中，我们尝试将更具有实际意义的蛋白-配体相互作用指纹(PLIF)用作构建PCM模型中的交叉项。
结论：通过引入蛋白-配体相互作用指纹PLIF作为PCM模型中的交叉项，本研究得到多个研究HIV-1蛋白酶抑制剂是否具有靶点广谱性的理论模型，这些模型将为进一步筛选HIV-1蛋白酶抑制剂提供了坚实基础；同时本研究也表明PLIF无论是从理论上还是实用上均是一个更好的受体-配体的交叉项。