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目的 建立人血浆中曲美布汀及其代谢物N-去甲基曲美布汀、3,4,5-三甲氧基苯甲酸的HPLC-MS/MS 测定方法,并以马来酸曲美布汀普通片为参比制剂,研究受试制剂马来酸曲美布汀缓释片多次给药后人体内的药物动力学行为,评价其相对生物利用度和生物等效性.方法 血浆样品以乙腈沉淀蛋白后,进行HPLC-MS/MS 分析,色谱柱为Sun Fire C18,流动相为乙腈(含0.1 ％的甲酸)－水(含0.1 ％的甲酸)(0-0.4 min,5％ 乙腈；0.4-1min,5％-30％ 乙腈；1-1.5 min,30％-50％ 乙腈；1.5-3 min,50％-90％ 乙腈；3-5 min,5％ 乙腈).采用正负离子切换的离子检测模式.12 名健康受试者(男女各半),按自身交叉对照试验设计,连续7 天口服受试制剂200 mg(每日3 次)或参比制剂300 mg(每日2 次).测定血浆中曲美布汀及其代谢物的浓度,计算主要药动学参数.结果 在0.5 ～ 500 ng·mL-1 范围内,曲美布汀及N-去甲基曲美布汀与内标峰面积的比值与浓度的线性关系均良好,在50 ～50000 ng·mL-1 范围内,3,4,5-三甲氧基苯甲酸与内标峰面积的比值与浓度的线性关系良好,批内批间RSD均小于15％.马来酸曲美布汀缓释片300 mg 多次给药达稳态时曲美布汀Tmax为(2.0 ± 1.3)h,Cmax 为(41.4 ± 27.6) ng/mL,Cmin 为(19.0 ± 12.2) ng/mL,AUC0-t、AUC0-∞和AUCSS 分别为(641.9± 380.6)、(922.3 ± 507.4)和(290.3 ± 180.0) ng·h /mL,t1/2 为(20.6 ± 7.4) h,Cav 为(24.2 ± 15.0)ng/mL,DF 为(1.0 ± 0.4)；代谢产物N-去甲基曲美布汀(APB)的Tmax 为(2.2 ± 1.3) h,Cmax为(65.1 ± 33.3) ng/mL,Cmin 为(15.7 ± 10.4) ng/mL,AUC0-t、AUC0-∞和AUCSS 分别为(578.5 ±270.0)、(642.8 ± 305.8)和(333.2 ± 133.2) ng？h /mL,t1/2 为(10.9 ± 2.3) h,Cav 为(27.8 ± 11.1)ng/mL,DF 为(1.7 ± 0.3)；代谢产物3,4,5-三甲氧基苯甲酸(TMBA)的Tmax 为(2.8 ± 1.4) h,Cmax为(8191 ± 2161) ng/mL,Cmin 为(4248 ± 1998) ng/mL,AUC0-t、AUC0-∞和AUCSS分别为(96851± 36771)、(106198 ± 41488)和(60404 ± 19104) ng·h /mL,t1/2 为(10.8 ± 2.2) h,Cav 为( 5033.7 ±1592.0) ng/mL,DF 为(0.8 ± 0.2).结论 多次口服马来酸曲美布汀缓释片后,其原形及其两个主要代谢产物的Cmax 小于普通片,AUC 大于普通片,Tmax 明显大于普通片,DF 明显低于普通片,P 值均小于0.05,显示出缓释特征.本试验建立的分析方法准确、灵敏、简便,可用于曲美布汀及其代谢物的人体药动学研究.