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目的 血管性痴呆是目前继老年性痴呆之后排名第二的痴呆疾病。皮层下缺血性血管性痴呆是血管性痴呆最常见的亚型，但发病机制尚不清楚，并且至今尚无非常有效的治疗手段。肌肽是一种在动物体脑内广泛分布的天然二肽化合物，具有多种生物学作用。肌肽在脑内可代谢为组氨酸并通过组氨酸脱羧酶(HDC)作用生成组胺。本实验采用永久性结扎小鼠单侧颈总动脉的血管性痴呆模型，研究血管性痴呆疾病的发病机制以及肌肽对的保护作用及其机制是否与组胺相关。方法 将8周龄的C57小鼠随机分为假手术组、模型组、肌肽和组氨酸组。术前半小时腹腔注射肌肽、组氨酸，假手术组和模型组给予生理盐水，永久性结扎单侧颈总动脉建立血管性痴呆模型后饲养28天，期间隔天给予肌肽、组氨酸或生理盐水。在HDC敲除(HDC-KO)小鼠上同法制作此模型，并同法给予肌肽(200 mg/kg)。采用运动量监测、新事物识别、被动穿梭箱、水迷宫模型检测小鼠行为学指标，应用免疫染色检测小鼠大脑白质纤维密度损伤、星型胶质细胞标记物GFAP和小胶质细胞标记物Iba-1的表达，检测手术后1天和28天脑内ROS含量。结果 与假手术组相比，新事物识别模型中，手术组的识别分数显著降低，各个剂量的肌肽均能显著提高术后的识别分数；被动穿梭箱模型中，手术后动物进入暗箱的潜伏期显著缩短，其中肌肽(200 mg/kg)和肌肽(500 mg/kg)组能显著延长潜伏期；水迷宫模型中，手术组学习记忆的获得与再获得能力显著降低，而肌肽(200 mg/kg)和肌肽(500 mg/kg)组均能显著改善动物的学习记忆的能力。同时，肌肽(200 mg/kg)也能显著改善HDC-KO小鼠术后在新事物识别、被动穿梭箱及水迷宫模型中的学习记忆能力，而组氨酸各剂量组在野生型小鼠上对以上指标均无明显作用。另外，此模型导致大脑白质进行性损伤，缺血后28天时大脑白质纤维密度显著疏松；缺血后14天起大脑白质区域星形胶质细胞开始激活持续到28天；同时缺血后大脑白质区域和纹状体区域小胶质细胞持续激活。肌肽能剂量依赖的抑制大脑白质纤维疏松并减少大脑白质区域星形胶质细胞的激活，并且显著抑制大脑白质区域和纹状体区域小胶质细胞的激活，组氨酸各剂量组对纤维疏松和星形胶质细胞的激活没有明显影响。在HDC-KO小鼠上，肌肽对以上指标也有显著改善作用。肌肽还可以抑制缺血后1天脑内ROS的增加。结论 本实验证实了单侧颈总动脉结扎所致的皮层下缺血性血管性痴呆会导致认知功能障碍，大脑白质纤维进行性损伤、小胶质细胞的持续性激活和星形胶质细胞在后期的激活。肌肽对于皮层下缺血性血管性痴呆有明显保护作用，其机制可能不是通过转化为组胺，而可能是与抑制胶质细胞的激活和抑制ROS的产生有关。