【摘 要】
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目的:本实验探讨CIG对微管相关蛋白tau过度磷酸化的抑制作用及其药理机制.方法:采用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂wortmannin及激酶A(PKA)抑制剂GF-109203X (WT/GFX)与人神经
【机 构】
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首都医科大学宣武医院药物研究室,北京市老年病医疗研究中心,神经变性病教育部重点实验室,北京 100053
【出 处】
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第十一次中国中西医结合实验医学学术研讨会
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目的:本实验探讨CIG对微管相关蛋白tau过度磷酸化的抑制作用及其药理机制.方法:采用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂wortmannin及激酶A(PKA)抑制剂GF-109203X (WT/GFX)与人神经母细胞瘤细胞系SK-N-SH共孵育,建立微管相关蛋白tan过度磷酸化拟阿尔茨海默病细胞模型.实验分为空白对照,空白给药组(100mg/L),WT/GFX组,CIG小剂量组(50rag/L),CIG中剂量组(100mg/L),CIG大剂量组(200mg/L).CIG与SK-N-SH细胞预孵育24h,再用WT和GFX与SK-N-SH细胞共孵育3h.采用相差显微镜观察细胞形态结构;激光共聚焦方法观察微管形态结构;Western blotting方法观察不同位点磷酸化tau蛋白的表达水平及相关通路中p-Akt、Akt、p-GSK-3β、GSK-3β、PP2A、DM-PP2A (demethyled PP2A),PP2A甲基转移酶(LCMT)及甲基酯酶(PME1)的表达.结果:WT/GFX抑制p-Akt-ser473和p-GSK-3p-ser9、从而引起GSK-3p活性增高导致tau蛋白磷酸化。CIG中剂量和大剂量组能够明显降低模型细胞tau蛋白在Thr212， Ser214，Ser396/Ser404，Thr217，Thr205位点的磷酸化水平。结论:CIG能够降低tau蛋白在多个位点的过度磷酸化修饰，从而保护微管结构和细胞形态完整。其降低tau蛋白过度磷酸化修饰可能是通过调节PME1和LCMT的表达，从而降低PP2A的非甲基化提高PP2A活性使tau蛋白去磷酸化。CIG对tau蛋白过度磷酸化的抑制作用，对AD治疗具有广阔的应用前景。
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