论文部分内容阅读
维生素D 是人体必需的营养素和开环甾类化合物激素,除了维持钙稳态及骨平衡外,还参与其他多种生理功能的调节,尤其免疫调节的生物学功能.而其“骨骼外”生物学效应与其活性代谢产物1,25-二羟基维生素D(3)(1,25D(3) 相关[1].目前证实维生素D 缺乏与慢性病高风险密切相关,包括自身免疫病、变态反应性疾病、炎症性疾病,糖尿病、肥胖、肿瘤、心血管疾病、高血压、脑卒中、哮喘等[1].临床研究发现1,25D(3) 水平低增加脑卒中风险[2]；1,25D(3) 延缓认知功能障碍及老年性痴呆的进展[3]；有学者证实维生素D3 通过上调血浆载脂蛋白A-I 与HDLC 而增强保护作用,尽管此结果还存在一定分歧[4].在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE,MS 小鼠模型)中1,25D(3)/VDR 通过抑制T 细胞核因子(NFAT)、转录因子1(RUNX1)的活化；下调STAT3、RORγt、IL-17、IL-23、IL-22；上调转录因子GATA-3、STAT6 表达,减少Th17 细胞生成及功能,促进了Treg 生成,延缓其功能的损伤及疾病的进展[5-7].Muthian,G.推测维生素D 可能通过维生素D 受体(VDR)或负性调节因子如抑制细胞因子信号(SOCS)、磷酸酶(SHP-1),调节JAK-STAT 通路干预EAE 与MS 的 IL-12/IFN-gama 轴的免疫性炎症反应,导致神经抗原特异性Th1 细胞分化[8].Bruce D,Urry Z、Jeffery LE 等研究发现维生素D 与VDR 通过增加抑炎因子IL-2 、IL-10、TGF-β,抑制促炎因子IFN-γ、IL-17、IL-21 的生成,促进CTLA-4、FoxP3 表达,促使Treg 细胞生成,通过及TGF-β 信号通路调节Th17/iTreg 轴[9-11].YanagisawaJ 与Aschenbrenner JK、Nanthakumar Subramaniam 等证实Smad3 通过 TGF-β 与维生素 D 的“cross-talk”调控基因表达,维持细胞生物学特性.Evelyn Oermann、WangY[12] [13] 等总结及脑缺血动物模型研究证实1,25D(3)通过对细胞因子的调节及相关信号保护机制,发挥免疫调节及抗炎作用.如上调神经营养因子(NGF、NT3、GDNF)及抗氧化级联反应的关键酶-γ-谷氨酰转肽酶；下调NOSII、CD4、MHC-II 类分子,VDR—钙通道(如下调L-型电压敏感型Ca(2+)通道(L-VSCCs))；调节细胞因子如TNF-α、TGF-β、IL-1、IL-6、IL-2、IL-8、IL-10 的表达和/ 或发挥作用及转录因子NFκB,原癌基因C-myc；激活TGF-β 级联信号通路,即TGF-β 通路下游的蛋白TGF-β 或Smad3 促进D3 诱导的VDR 的转录,D3 增强了VDR与 SMAD-3 复合体的形成,与视黄酸X 受体(RXR) 以异二聚体形式结合于其复合物；抑制一氧化氮合酶(NO).