【摘 要】
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目的 以新型模式生物斑马鱼为模型,评价药物对斑马鱼胚胎和幼鱼发育毒性和行为学的影响。方法 用不同浓度的异烟肼处理发育至6h的斑马鱼胚胎,于给药后24,48和72 h观察幼
【机 构】
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山东省科学院生物研究所,山东省科学院药物筛选技术重点实验室,山东省生物检测技术工程实验室,山东省生物传感器重点实验室,山东济南250014
【出 处】
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中国药理学会第十四次全国学术大会暨施维雅优秀青年药理学工作者奖20周年学术论坛
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目的 以新型模式生物斑马鱼为模型,评价药物对斑马鱼胚胎和幼鱼发育毒性和行为学的影响。方法 用不同浓度的异烟肼处理发育至6h的斑马鱼胚胎,于给药后24,48和72 h观察幼鱼的死亡率、孵化率及形态学变化。用不同浓度的异烟肼处理发育至72 h的斑马鱼幼鱼,于给药后24,48和72 h观察幼鱼的死亡率、畸形率、体长及形态变化,分析幼鱼行为学轨迹,HE染色检测斑马鱼脏器病理学改变,并考察异烟肼对幼鱼抗氧化体系的影响。结果 在斑马鱼胚胎的发育毒性实验中发现,异烟肼具有明显的胚胎致死效应和致畸效应,剂量高于16 mmol·L-1时胚胎孵化率显著降低。异烟肼对斑马鱼胚胎的发育毒性主要有卵凝结、心包囊水肿,脊柱弯曲,发育迟缓等。剂量低于4 mmmol·L-1对斑马鱼胚胎无明显的发育毒性。在斑马鱼幼鱼的发育毒性实验中发现,异烟肼对斑马鱼幼鱼的发育过程有明显的致畸作用,主要表现为脊柱弯曲、卵黄囊吸收延滞、鱼鳔缺失、胸鳍发育不全、尾部弯曲和体长减小等。异烟肼给药组幼鱼触壁反射活动和行为轨迹明显减少,运动距离、运动时间和运动次数显著降低,说明给药后幼鱼活动减少,行为受抑制。病理切片显示异烟肼导致幼鱼肝脏细胞肿胀,肝细胞核萎缩,肝脏空泡化严重,肠管壁变薄,肠绒毛受损严重,肌肉细胞发生不同程度的萎缩、坏死。异烟肼导致斑马鱼幼鱼机体ROS、MDA水平显著升高,SOD活力显著下降。实时荧光定量PCR结果显示,与抗氧化相关的基因表达水平紊乱。如SOD1和L-FABP转录水平显著下降,GSTP2和CYP3A转录水平显著上升。表明异烟肼导致斑马鱼幼鱼抗氧化能力下降,脂质过氧化严重,发生氧化应激反应。结论 异烟肼对斑马鱼胚胎和幼鱼有明显的致畸作用,对幼鱼的运动行为有抑制作用,并随着浓度的增加和作用时间延长而增强。
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