【摘 要】
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目的 拟通过对一些常用化学治疗药物的筛查来开发更多的具有类似环磷酰胺(CTX)作用的化学治疗药物,并探讨其作用机制,从而为临床上设计和完成更有效的化学治疗联合免疫治
【机 构】
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430030 湖北武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院
【出 处】
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The 14th Congress of Gastroenterology China(第十四届全国消化系病学术会议)
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目的 拟通过对一些常用化学治疗药物的筛查来开发更多的具有类似环磷酰胺(CTX)作用的化学治疗药物,并探讨其作用机制,从而为临床上设计和完成更有效的化学治疗联合免疫治疗提供新的思路和理论依据。方法 采用动物模型试验,将苯丁酸氮芥、替莫唑胺、卡莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、阿霉素和左旋苯丙氨酸氮芥等化学治疗药物分别与能特异性识别肿瘤的CD4+T淋巴细胞过继治疗联合应用,通过流式细胞术筛选出能增强肿瘤特异性的CD4+T淋巴细胞细胞抗肿瘤免疫应答的化学治疗药物。通过动物实验分析筛选出的药物对肿瘤微环境中各种不同的免疫细胞和细胞因子的影响,分析其对内源性T淋巴细胞的效应；通过体外培养肿瘤细胞分析该筛选出的药物能否引起钙网织蛋白(CRT)的膜转位和释放高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)至细胞外；观察在不同的动物模型中筛选出的药物联合CD4+T淋巴细胞过继治疗的疗效。结果 通过对几种常用化学治疗药物的筛查,发现仅左旋苯丙氨酸氮芥与CTX一样能有效逆转这种变异的CD4+T淋巴细胞应答,促进肿瘤特异性的CD4+T淋巴细胞大量扩增和向有利的效应细胞分化。左旋苯丙氨酸氮芥能引起肿瘤微环境中免疫细胞的动态变化和一过性的淋巴细胞缺乏。通过对细胞因子的分析发现,左旋苯丙氨酸氮芥可诱导产生炎性细胞因子的微环境。此外,左旋苯丙氨酸氮芥还能促进肿瘤细胞发生CRT的膜转位和释放HMGB1,即能使肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡。左旋苯丙氨酸氮芥还能激活宿主内源性CD8+T淋巴细胞。在A20HA和CT26HA两种皮下种植瘤小鼠模型中,左旋苯丙氨酸氮芥与肿瘤特异性CD4+T淋巴细胞过继治疗联合应用可获得协同增强的抗肿瘤效应。结论 左旋苯丙氨酸氮芥能增强肿瘤特异性的CD4+T淋巴细胞的抗肿瘤免疫,两者联合应用可明显延缓肿瘤生长,获得更强的抗肿瘤效应。可能与左旋苯丙氨酸氮芥调节肿瘤的免疫微环境、激活内源性CD8+T淋巴细胞、诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡等机制有关。这些发现对于临床设计和完成更有效的抗肿瘤化学治疗免疫联合治疗有重要的指导意义。
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