【摘 要】
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背景及目的：儿科严重脓毒症(sepsis)和脓毒性休克(septic shock)仍处于高发病率、高病死率状态。前炎症细胞因子TNF-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是脓毒症和脓毒性休克发病的重要介质，巨噬细胞是脓毒症TNF-α产生的主要来源。P38 MAPK(mitogen-activated protein kinases)在TNF-α信号传导通路中占据重要地位
【机 构】
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山东大学附属省立医院儿科 250021
【出 处】
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中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会
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背景及目的：儿科严重脓毒症(sepsis)和脓毒性休克(septic shock)仍处于高发病率、高病死率状态。前炎症细胞因子TNF-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是脓毒症和脓毒性休克发病的重要介质，巨噬细胞是脓毒症TNF-α产生的主要来源。P38 MAPK(mitogen-activated protein kinases)在TNF-α信号传导通路中占据重要地位。缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor 1，HIF-1)是哺乳动物和人体内细胞存在着一类介导低氧适应性反应的转录因子，它的氧调节亚单位HIF-Iα仅在低氧状态表达。尽管脓毒症病人伴随低氧的病理状态，对TNF-α的产生是否与脓毒症低氧过程及HIF-1α诱导相关、氧浓度是否参与p38 MAPK激活的报道较少见。本研究通过培养小鼠巨噬细胞RAw264.7，观察在不同氧浓度状态下p38 MAPK的活性和TNF-α分泌水平的改变，同时应用p38抑制剂SB203580进行干预，探讨低氧在TNF-α合成中的地位。在内毒素血症小鼠模型应用SB203580治疗，观察小鼠血清TNF-α水平和肺组织HIF-1α的表达，以期阐明低氧和HIF-1α在调节脓毒症TNF-α产生的作用机制及其与p38 MAPK通路的关系。
方法：LPS刺激小鼠巨噬细胞RAw264.7，用SB203580和低氧(0.5％02)及氯化钴(100μM)模拟低氧干预，EUsA检测细胞分泌TNF-α水平，Western blot检测p38 MAPK和下游底物MAPKAPK2(p-MK2)蛋白表达，Real-time PCR检测TNF-α,mRNA转录水平。用SB203580治疗LPS诱导BALB/c小鼠内毒素血症，ELISA检测小鼠血清TNF-α水平，RT-PCR、Real-time PCR、Western blot检测鼠肺组织HIF-1α的表达。
结果：SB203580在正常氧浓度下可以完全抑制LPS诱导的RAW264.7细胞TNF-α产生(P<0.05，n=3)，但是在低氧或者氯化钴模拟低氧状态下却失去这种抑制作用；低氧并不影响p38 MAPK的表达，而是增加了p-MK2的表达量；低氧提高了TNF-α转录水平，增加了TNF-α,mRNA稳定性。SB203580对LPS诱导内毒素血症小鼠血清TNF-α水平没有明显影响(P>0.05，n=3)，小鼠肺组织可以检测到HIF-1α的表达，SB203580对HIF-IαmRNA和蛋白的表达没有明显影响。
结论：本研究发现低氧可以增强LPS诱导的p38 MAPK的活性从而增加TNF-α的分泌。低氧通过HIF-1α介导TNF-α的生物合成，并且调节通路不受p38抑制剂的影响，可能与p38通路起到协同作用。为脓毒症的治疗提供了新的靶点和理论依据。
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