【摘 要】
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目的：分别对创新药物TA-24进行了犬单次和反复给药毒性研究，为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料。方法：急性毒性研究采用采用近似致死剂量法，药物剂量分别为5．00，2．22，0．99，0．44，0．29，0．19mg·kg-1。反复给药毒性试验设TA-24高(0．20mg-kg-1)、中(0．10mg．kg-1)、低(0．05mg．kg-1)3个剂量组，另设生理盐水对照组(N．
【出 处】
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中国环境诱变剂学会风险评价专业委员会第四届第三次委员会议暨全国第11届学术会议——低碳环境与遗传损害研讨会
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目的：分别对创新药物TA-24进行了犬单次和反复给药毒性研究，为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料。
方法：急性毒性研究采用采用近似致死剂量法，药物剂量分别为5．00，2．22，0．99，0．44，0．29，0．19mg·kg-1。反复给药毒性试验设TA-24高(0．20mg-kg-1)、中(0．10mg．kg-1)、低(0．05mg．kg-1)3个剂量组，另设生理盐水对照组(N．S)、溶剂对照组(10％无水乙醇+30％PEG-300+60％生理盐水)。静脉注射给药，给药体积均为2ml·kg-1。检测指标包括动物笼旁观察、体重体温、进食量、血液生化和病理相关检查等。
结果：单次给药5．00mg·kg-1动物药后5h内未见异常，后见软便;第2天活动减少，软便;第2天夜里至第3天清晨问动物死亡。2．22~0．29mg-kg-1动物药后均出现了明显毒性反应，主要症状为俯卧，活动减少，稀便，呕吐，精神萎靡，血便，进食量减少，死亡时间分别为药后第3天至第6天，0．19mg·kg-1动物给药当日未见异常，药后第6天偶见软便，第7天恢复正常，余未见异常，第15日大体解剖未见异常。反复给药高剂量组0．20mg．kg-1(4mg．m-2)一次给药，药后第4天起不同程度的出现了进食量减少、血便、活动减少、精神不振、流涎等临床症状。其中部分动物于第5，6，7天死亡，死亡动物解剖时可见胃肠道粘膜的充血和出血。将高剂量剂量调整为0．15 mg．kg-1(3mg．m-2)，死亡动物进行补充后继续给药。0．15 mg．kg-1组新补充动物药后症状同样主要为进食量减少、血便、活动减少、精神不振等症状，但给药后随着时间的延长症状逐步好转。恢复期期间均未见明显异常。高剂量组(0．20→0．15 mg．kg-1)动物给药后体重增加缓慢，停药后动物体重恢复增加，进食量与对照组比较前三周进食量明显降低，后恢复正常。给药30天时高剂量组的RBC与对照组比较有统计学差异，恢复期结束时各剂量组RBC计数与对照组较一致。其他指标未见明显异常。
结论：在本试验条件下，Beagle犬静脉注射TA-24，近似致死剂量小于或等于0．29 mg-kg-1，近似致死剂量范围在0．29mg-kg-1(5．8mg．m-2)与0．19(3．8mg．m-2)mg-kg-1之间。死亡动物的主要毒性反应为进食量较少、消化道出血等胃肠道毒性反应。毒性反应具有延迟表现的特点。反复给药毒性试验中未见明显毒性反应剂量为0．05 mg·kg-1(1mg.m-2)。该药物的毒性反应主要为胃肠道毒性反应，包括下消化道出血，进食量下降等，以及动物活动减少和轻微的RBC降低。
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