【摘 要】
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目的 将胚胎干细胞定向诱导分化为多巴胺神经元,并作为供体细胞移植治疗帕金森病,寻求提高移植细胞存活率的方法.方法 将小鼠胚胎干细胞通过无血清诱导体系进行神经分化,
【机 构】
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上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科,上海交通大学医学院神经病学研究所,上海200025
【出 处】
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中国神经科学学会第九届全国学术会议暨第五届会员代表大会
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目的 将胚胎干细胞定向诱导分化为多巴胺神经元,并作为供体细胞移植治疗帕金森病,寻求提高移植细胞存活率的方法.方法 将小鼠胚胎干细胞通过无血清诱导体系进行神经分化,并在诱导因子SHH及FGF8的作用下产生多巴胺神经元；将诱导分化的多巴胺能细胞定向移植6-OHDA单侧损毁帕金森病大鼠纹状体,评估移植2周、4周及8周后细胞存活率及PD大鼠行为学变化；分析纹状体细胞移植区域炎症因子的变化及其与细胞存活率的关系；研究营养元素硒在体外细胞实验中能否抑制LPS诱导的小胶质细胞激活；进一步研究硒能否抑制帕金森病大鼠细胞移植后的炎症反应,能否在PD大鼠模型中促进多巴胺神经元移植后的存活,能否利于细胞移植后PD大鼠行为学恢复.结果 无血清的诱导分化方法能有效的提高ESC向NPC细胞的分化效率,并产生rosette样结构,约95％的细胞Nestin阳性,对NPC细胞经SHH及FGF8b诱导可以得到约占总细胞18％的DA神经元.ESC来源的DA能细胞移植6-OHDA大鼠PD模型2周后存活率仅20％,4周及8周后进一步下降.同时,在细胞移植区发现有大量的CDllb阳性小胶质细胞的聚集,并且iNOS及TNF-α等炎症因子表达量也有所上升.在BV2细胞中,硒能够浓度依赖性的抑制LPS诱导的iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β、NO等致炎因子的产生,还可以有效抑制NF-κB信号转导通路的激活.在6-OHDA大鼠模型细胞移植实验中,硒也能够显著抑制移植区域小胶质细胞的激活及炎症因子的产生,增加DA神经细胞移植后的存活率.PD动物行为学分析表明,硒联合细胞移植治疗更能有效的促进6-OHDA大鼠旋转行为的改善.结论 无血清神经诱导分化方法是安全有效的神经分化方法；硒可能通过抑制移植后炎症反应促进移植细胞的存活.
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