【摘 要】
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近年来，为了筛选与发现新的抗菌抗生素，开展了针对潜在靶标的药物筛选模型的建立与筛选应用，并通过获得的阳性化合物进一步确认潜在靶标成为抗结核杆菌药物靶标的可行性。如针对
【机 构】
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中国医学科学院医药生物技术研究所 北京 100050
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近年来，为了筛选与发现新的抗菌抗生素，开展了针对潜在靶标的药物筛选模型的建立与筛选应用，并通过获得的阳性化合物进一步确认潜在靶标成为抗结核杆菌药物靶标的可行性。如针对核糖体中存在着大、小亚基，而每个亚基都是由20-30个蛋白质形成的蛋白质复合物，这些蛋白彼此在组成上相互连接，在功能上相互协调，存在着大量的蛋白质相互作用，选择核糖体大亚基上的L12与L10的相互作用作为可能的抗结核药物靶标，在体外首先证明了在结核杆菌中存在着L12与L10的相互作用，然后酵母双杂交技术建立了筛选阻断L12/L10相互作用的筛选模型，经过大量筛选，获得IMB-T766和IMB-T054;体外抗结核活性试验表明，这两个化合物具有对结核杆菌标准株H37Rv较强的抗菌活性，尤其是具有对临床分离的MDR-TB具有比利福平和异烟肼更强的体外抗菌活性。进一步，抗菌谱试验表明，IMB-T766和IMB-T054对其他G+菌、临床分离G+菌和G-菌及实验室标准株的都很弱。利用等离了表面共振SPR队两个阳性样品进行了干扰L12/L10试验，表明两化合物的作用机制是与L12结合，阻断了L12与L10的相互作用。利用模式分枝杆菌体外高表达L12和L10，以及异柠檬素裂解酶，再测定阳性化合物对于3株菌的MIC, L12高表达株可提高阳性化合物MIC 4倍高于另外两株菌的MIC增高值，间接表明两个阳性化合物作用靶标是L12。另外，L12/L10的相互作用也可用来筛选抗G-菌。另外，还以酪胺酰-tRNA作为潜在药物靶标开展了抗结核药物的筛选模型的建立、筛选，获得了具有很好抗结核杆菌标准株H37Rv和临床分离多药耐药株MDR-TB的活性化合物。相关确定药物靶标研究正在进行。
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