论文部分内容阅读
目的 探讨细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)基因多态性对阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)的易感基因,以期为AD的发病机制研究提供新的线索,并为大规模筛选AD的易感人群、延缓或预防AD的发生发展提供科学依据.方法 本研究选取了参与胆固醇代谢及类固醇生成的关键酶CYP46A1、CYP11A1、CYP 17A1和CYP19A1,以及参与花生四烯酸代谢生成EETs的关键酶CYP2C8和CYP2J2,总共6个基因的12个多态性位点,通过在广州市老人院、广州市脑科医院和广州军区广州总医院神经内科等单位收集AD患者及健康对照的外周血标本,然后采用病例-对照的方法,探讨这些基因多态性与中国汉族人群散发性阿尔茨海默病的相关性.此外,由于APOE ε4等位基因为目前较为公认的散发型和迟发型阿尔茨海默症的危险因素,本研究打算选取该基因型作为分层因素,进一步探讨以上的CYP多态性位点与散发性AD的关系.结果 AD组中APOEε4的携带者明显高于对照组(P＜0.001),AD组与等位基因ε4呈正关联(OR=3.265,95％CI 2.090～5.099)；AD组CYP19A1-rs3751592 (A/G)等位基因G的携带频率明显高于对照组(P=0.042,OR=1.463,95％CI 1.012～2.116),且在APOEε4携带和不携带者中均显示出统计学差异,P值分别为0.004和0.002； AD组CYP17A1-rs743572 (A/G)等位基因G的携带频率高于对照组,但无统计学差异(P=0.053),然而该等位基因在携带APOEε4的人群中,两组间具有统计学差异(P=0.037,OR=1.887,95％CI 1.037～3.435)； AD组与对照组比较,CYP17A1-rs3824755 (G/C)的基因型(GG versus GC+CC)有统计学差异(P=0.044),AD组与基因型(GC+CC)呈负关联(OR=0.681,95％CI 0.468～0.990).分别对各CYPs的两个SNP位点构建单体型,以AD组与对照组作比较发现,CYP2C8的单体型C-T与AD组呈正相关(P＜0.001,OR=2.569,95％CI 1.968-3.354),且不论是否携带ApoEε4该单体型C-T均显示出统计学差异,P分别为0.009和0.000.在ApoEε4携带者中,CYP17A1的单体型G-A和CYP19A1的单体型A-G均与AD组呈正相关,P分别为0.037(OR=1.887,95％C1 1.037～3.435)和0.004(OR=4.444,95％CI 1.497～13.194).提示中国汉族人群中,CYP19A1的G等位基因和CYP2C8的单体型C-T可能是散发型AD发病的危险因素,散发型AD的发病可能受多个CYP亚型的多态性的共同影响.结论 1.ApoEε4增加中国汉族人群散发性AD的发病风险.2.CYP 19A1-rs3751592的A等位基因和基因型(AA vs.AG+GG)增加了中国汉族人群散发性AD的发病风险.3.CYP46A1 (rs3783320,rs3742376)单体型G-C降低了中国汉族散发性AD的发病风险.4.CYP2C8 (rs1058932,rs2275622)单体型C-T增加了中国汉族散发性AD的发病风险,而单体型T-C降低了中国汉族散发性AD的发病风险.