【摘 要】
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糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一,一旦出现大量蛋白尿,肾功能将不可逆性进行性下降,最终发展为终末期肾病.由于其发病机制复杂,目前尚无理想的治疗方案.过去研究的重点聚焦在高血糖对糖尿病及其并发症的危害上,近些年人们认为脂肪酸代谢障碍是糖尿病及其并发症的原发病理生理改变.其中血游离脂肪酸升高在非脂肪组织蓄积造成的损伤,即脂毒性,既是糖尿病患者发病的可能病因之一,也是促进疾病进展和加重的关键因素
【机 构】
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中日友好医院;北京协和医学院 中日友好医院
【出 处】
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首届世界中医药大会夏季峰会暨“一带一路”中医药发展国际研讨会
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糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一,一旦出现大量蛋白尿,肾功能将不可逆性进行性下降,最终发展为终末期肾病.由于其发病机制复杂,目前尚无理想的治疗方案.过去研究的重点聚焦在高血糖对糖尿病及其并发症的危害上,近些年人们认为脂肪酸代谢障碍是糖尿病及其并发症的原发病理生理改变.其中血游离脂肪酸升高在非脂肪组织蓄积造成的损伤,即脂毒性,既是糖尿病患者发病的可能病因之一,也是促进疾病进展和加重的关键因素.在糖尿病肾病中,脂毒性已被证实是进展性肾小管损伤的重要病理机制之一,并和肾脏疾病预后密切相关.电子转运黄素蛋白(electron transfer flavoprotein,ETF)是脂肪酸β氧化中至少12种线粒体脱氢酶的电子接受体,由α和β亚单位组成,存在于生物体细胞线粒体内.本实验室前期通过糖尿病肾病大鼠肾皮质蛋白组学研究发现ETFβ在保守序列位点出现点突变,提示其可能在糖尿病肾病发生发展中发挥重要作用.本研究通过建立糖尿病肾病大鼠模型以观察ETFβ与糖尿病肾损伤之间的关系；通过体外实验探讨ETFβ在棕榈酸诱导的肾小管上皮细胞凋亡中所起的作用,为进一步深入认识糖尿病肾病发病机制提供新思路,同时为疾病治疗提供新的药物候选靶点.通过2型自发性糖尿病OLETF大鼠模型,观察肾病进展的不同阶段,用Westem blot和免疫组化方法检测ETFβ在正常及模型组大鼠肾皮质的分布和表达情况；固定肾组织通过PAS染色观察肾脏病理损伤,然后分析ETFβ的表达变化与糖尿病肾病发生发展之间的关系.体外通过敲降实验观察了ETFβ在低表达时对脂肪酸诱导的细胞凋亡的影响,检测ROS生成,BAX、Bcl-2和Cleaved caspase-3蛋白表达,通过流式检测线粒体膜电位和细胞凋亡率,TUNEL法检测细胞凋亡情况,比较脂肪酸诱导的细胞凋亡通路改变和凋亡率与敲降ETFβ合并脂肪酸刺激的差异,分析ETFβ对脂毒性凋亡的影响.在自发性2型糖尿病OLETF大鼠模型中,ETFβ只在56周龄重度糖尿病肾损伤大鼠肾组织中表达下降.棕榈酸刺激肾小管上皮细胞后,ROS生成增加,线粒体膜电位下降,BAX的表达升高,而Bcl-2表达下降,Cleaved caspase-3升高,流式及TUNEL均检测到细胞大量凋亡.ETFβ基因被敲除后,以上线粒体凋亡通路中指标的改变及细胞凋亡率均在PA刺激的基础上进一步加重,初步推测ETFβ的低表达促进了PA诱导的线粒体凋亡通路的激活.ETFβ表达随着糖尿病肾损伤进展在肾脏出现明显下降,提示ETFβ参与糖尿病肾病进展,同时ETFβ低表达加重脂肪酸诱导的肾小管凋亡.由此我们推测ETFβ的下调可能参与了糖尿病肾病肾小管上皮细胞的凋亡过程.
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