【摘 要】
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器官芯片(organ-on-a-chip)是近几年被提出的一种可用于药物评价和疾病模型等生物医学研究的实验新方法。它可以模拟人类器官水平的微结构、微环境、功能等特性。肝脏是人体最重要的解毒器官，肝中毒是临床药物开发时面临的一个主要问题，也是药物在引入市场后被撤回的一个重要原因，那么如果在药物开发的过程中能开展更可靠的早期毒性筛查将具有极其深远的意义。因此期望以原代肝细胞三维共培养体系为基础，结合新
【机 构】
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东南大学生物科学与医学工程学院,江苏省南京市玄武区四牌楼2号,210096;东南大学生物电子学国家重点实验室,江苏省南京市玄武区四牌楼2号,210096
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器官芯片(organ-on-a-chip)是近几年被提出的一种可用于药物评价和疾病模型等生物医学研究的实验新方法。它可以模拟人类器官水平的微结构、微环境、功能等特性。肝脏是人体最重要的解毒器官，肝中毒是临床药物开发时面临的一个主要问题，也是药物在引入市场后被撤回的一个重要原因，那么如果在药物开发的过程中能开展更可靠的早期毒性筛查将具有极其深远的意义。因此期望以原代肝细胞三维共培养体系为基础，结合新型纳米生物材料的制备，构建适合肝细胞体外生长的芯片载体，实现原代肝细胞在长期培养和肝小叶样微环境的仿生制备。本文通过软光刻技术制备出包含由多孔膜分隔的两层培养结构的肝脏芯片。肝脏芯片包含血管仿生系统、原代肝脏细胞三维培养系统、多细胞共培养系统、营养浓度梯度分区结构和胆小管的狄氏间隙结构。首先在多孔膜上层构建血管通道，通过血管内皮细胞多孔膜层模拟血管内皮屏障特性，由此实现营养和药物向肝脏聚集体的吸收和扩散，有效模拟肝脏内部丰富的血管微结构和微环境。设计了模拟肝小叶六边形放射状分布的细胞聚集体捕获位点，可以捕获20微米到100微米直径的肝脏细胞聚集体，并形成放射状的营养浓度分区。同时通过水凝胶可以进行细胞的三维固着培养，模拟体内肝脏细胞三维培养的生长环境，在捕获位点周围共培养成纤维细胞来模拟肝小叶中的多细胞分区和共培养。在内皮细胞层，多孔膜层及原代肝脏细胞聚集体接触界面处有效模拟狄氏间隙并形成胆小管结构。实现了肝脏细胞的长期高活性高功能培养，并评价了其短期和长期培养的基因变化情况和药物毒性作用。该工作是多方位模拟肝小叶微环境的肝脏芯片类型，有望广泛应用于肝脏疾病模型的构建和药物筛选。
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