非天然结构的抗HIV活性多肽设计及作用机制研究

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多肽类抗HIV药物T-20(通用名:enfuvirtide/商品名:Fuzeon)与其类似物C34含有共同的七残基重复(heptadrepeat,HR)序列结构区,但含不同生物活性功能区,如T-20C端脂膜结合区LBD(lipid-binding domain)和C34 N端疏水性口袋结合区PBD(pocket—bindingdomain)分别为其活性功能区。由此,我们设想,用人为设计的HR结构来模拟天然HR序列,并产生与之相同的生物学功能,在此基础上,设计新型抗病毒多肽。 在目前的研究中,本文设计了一系列由完全人为设计HR序列以及人为HR序列加上一个或两个天然功能区构成的多肽。我们发现,由完全人为设计的、与T-20、C34等天然序列完全不同的非天然HR序列构成的多肽,竟然也能够抑制HIV-1感染;而加上功能区LBD或(和)PBD后导致抗HIV-1感染活性显著提高。同时,以所设计非天然序列多肤作为分子探针,对多肽类HIV-1融合抑制剂作用机制进行了深入探讨。本研究结果可对合理设计新型抗HIV-1及其他类型的含Ⅰ型膜融合蛋白(Class Ⅰembrane fusion protein)病毒多肽,提供有益参考。
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