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目的 硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂.SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙瘁等.尽管近10年来,各类组学、细胞学技术应用于SM损伤机制研究,然而,截至目前,SM的皮肤损伤的作用机制仍不完全清楚,特别是SM诱发皮肤AOP的起始事件尚未完全确定.方法 本文以人皮肤组织两种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,采用高内涵细胞多参数分析技术测定了硫芥对原代培养的两种皮肤细胞的动态变化.结果 SM时间和浓度依赖地损伤皮肤细胞,导致细胞氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞、细胞凋亡；SM损伤细胞结构,使HEKf变小变圆,使HDFa变大、细胞骨架松散；SM暴露细胞15-30 min即可诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复；其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬.结论 SM与GSH、微丝蛋白、DNA以及溶酶体膜蛋白等的共价结合是SM导致皮肤AOP的主要的分子起始事件.HEKf自身具有的高增殖能力、低自噬修复力以及特有的角质蛋白成分是其对SM更为敏感的重要原因.两种细胞形态与结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱生理学基础.