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目的 5-羟色胺/去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂(SNRIs)的抗抑郁活性、起效速率优于5-HT重摄取抑制剂,不良反应低于三环类药物,加之其可有效缓解抑郁并发的慢性疼痛等躯体症状,目前已成为临床主流抗抑郁药物.阿姆西汀是具有强效抗抑郁活性的新型SNRIs类化合物,我们前期研究发现S-(-)-阿姆西汀的抗抑郁活性和镇痛活性优于R-(-)-阿姆西汀,本研究从药效学、药理作用机制和初步毒理学等方面对S-(-)-阿姆西汀的抗抑郁作用开展临床前研究.方法 ①药效学评价：采用小鼠悬尾试验、小鼠强迫游泳试验、大鼠强迫游泳试验、小鼠育亨宾毒性增强试验、大鼠利血平降温试验、大鼠慢性不可预知性应激模型等多个模型,评价S-(-)-阿姆西汀抗抑郁活性；②机制研究：采用放射性配基结合试验,检测S-(-)-阿姆西汀对大鼠前额皮质SERT(5-HT转运蛋白)、NET(NE转运蛋白)及DAT(DA转运蛋白)的亲和力,及其对大鼠前额皮质粗制突触体5-HT、NE的重摄取抑制作用；采用高效液相色谱-电化学检测(HLPC-ECD)方法,检测S-(-)-阿姆西汀对利血平化小鼠脑内单胺递质含量的影响；采用免疫组织化学和ELISA法,评价S-(-)-阿姆西汀对慢性应激模型大鼠海马齿状回神经元再生和血清皮质酮含量的影响；③初步毒理学研究：采用小鼠灌胃方式评价S-(-)-阿姆西汀评价的急性毒性；采用CCK-8试剂盒比色法检测S-(-)-阿姆西汀对HepG2细胞和SH-SYSY细胞的毒性.结果 ①药效学评价：S-(-)-阿姆西汀急性给药在多个动物模型中显示强于度洛西汀抗抑郁活性,且有效剂量范围内无中枢兴奋作用；S-(-)-阿姆西汀慢性给药可逆转慢性应激模型大鼠所出现的开场活动减少、新奇抑制摄食潜伏期延长、蔗糖偏嗜度降低等抑郁样表现；②放射性配基结合试验结果表明,S-(-)-阿姆西汀与SERT和NET亲和力高[K；值分别为(1.58±0.88)和(1.45±0.52) nmol·L-1],对5-HT和NE重摄取抑制作用[IC50值分别为(2.1±0.3)和(1.3±0.3) nmol·L-1]和作用均衡性忧于度洛西汀,对DA转运蛋白和脑内大多数G蛋白偶联受体的亲和力低；HLPC-ECD检测结果表明,S-(-)-阿姆西汀可显著提高利血平小鼠海马5-HT含量,降低5-HIAA/5-HT比值,对DA及其代谢产物含量无影响；S-(-)-阿姆西汀可显著增加慢性应激模型大鼠海马齿状回BrdU阳性颗粒数,提示其具有促神经元再生作用；S-(-)-阿姆西汀可逆转慢性应激所致大鼠血清皮质酮升高,提示其对应激引起的HPA轴功能亢进具有调节作用；③初步毒理学研究结果表明,S-(-)-阿姆西汀急性灌胃给药LD50与度洛西汀接近,对HepG2细胞和SH-SY5Y细胞的毒性低于度洛西汀.结论 S-(-)-阿姆西汀是一种结构全新的5-HT/NE双重重摄取抑制剂,在多个抑郁模型中显示明确的抗抑郁作用,且抗抑郁活性和安全性均优于度洛西汀,具有良好的开发前景.