【摘 要】
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目的 确定人肝脏微粒体中蟾毒它灵的主要氧化代谢途径,并对参与其代谢的细胞色素P450酶亚型及其机制进行研究.方法 采用肝微粒体、重组酶体外代谢的孵育方法和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,分析孵育体系中蟾毒它灵及其代谢物,并使用特异性抑制剂、酶反应动力学和相关性分析实验进行验证实验,初步判断蟾毒它灵的主要代谢途径及其涉及的CYP同工酶,并用分子对接方法验证其代谢机理.结果 蟾毒它灵在人肝
【出 处】
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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议
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目的 确定人肝脏微粒体中蟾毒它灵的主要氧化代谢途径,并对参与其代谢的细胞色素P450酶亚型及其机制进行研究.方法 采用肝微粒体、重组酶体外代谢的孵育方法和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术,分析孵育体系中蟾毒它灵及其代谢物,并使用特异性抑制剂、酶反应动力学和相关性分析实验进行验证实验,初步判断蟾毒它灵的主要代谢途径及其涉及的CYP同工酶,并用分子对接方法验证其代谢机理.结果 蟾毒它灵在人肝微粒体中的主要代谢途径是羟基化,单酶筛选中仅检测到CYP3A4和CYP3A5具有蟾毒它灵的羟基化活性.抑制试验验证实验表明CYP3A特异性抑制剂对人体中的蟾毒它灵的羟基化代谢具有剂量依赖性抑制剂作用.且其在人肝和CYP3A4中的动力学均为双相动力学,低浓度时的Km分别为3.7 μmol/L和3.4 μmol/L,高浓度时的Km分别为133.6 μmol/L和126.9 μmol/L.而在CYP3A5中则为底物抑制动力学,Km和Ki为2.91 μmol/L和170.0 μmol/L.在12例人肝中,蟾毒它灵与CYP3A4和CYP3A5的蛋白质组学的相关性系数R2分别为0.8966和0.2256.分子对接实验也证明蟾毒它灵均可与CYP3A4和CYP3A5结合,且与CYP3A4的结合能力更好.结论 CYP3A是参与蟾毒它灵在人体内代谢的主要细胞色素P450亚型,且其在CYP3A4和CYP3A5中的代谢能力不同,推测是由于CYP3A4和CYP3A5的活性空腔大小以及参与底物的氨基酸不同,因此导致其代谢能力有所差异.
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