【摘 要】
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目的 恶性外周神经鞘瘤(MPNST)是雪旺氏细胞谱系起源的肉瘤，散发或与遗传性1 型神经纤维瘤病(NF1)相关.本研究旨在探讨高迁移率族蛋白A2(HMGA2)在NF1 型MPNST 进展中的作用及其潜在的分子机制.方法 免疫组织化学(IHC)用于检测MPNST 和神经纤维瘤患者样品中的HMGA2 表达情况.CCK-8、EdU、Tunel 和透射电子显微镜检查以揭示HMGA2 在体外和体内条件下对N
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目的 恶性外周神经鞘瘤(MPNST)是雪旺氏细胞谱系起源的肉瘤，散发或与遗传性1 型神经纤维瘤病(NF1)相关.本研究旨在探讨高迁移率族蛋白A2(HMGA2)在NF1 型MPNST 进展中的作用及其潜在的分子机制.方法 免疫组织化学(IHC)用于检测MPNST 和神经纤维瘤患者样品中的HMGA2 表达情况.CCK-8、EdU、Tunel 和透射电子显微镜检查以揭示HMGA2 在体外和体内条件下对NF1 型MPNST 中的功能影响.染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)和RNA 测序(RNA-Seq)用于检测HMGA2 调控NF1 型MPNST自噬水平和生长的关键靶基因.结果 NF1 型MPNST 样本(13/16)显示出比散发性MPNST(16/41)和神经纤维瘤(0/7)患者样品更高的HMGA2 阳性率. 高HMGA2 表达率与患者不良预后相关.神经纤维瘤蛋白(NF1)缺陷的MPNST 细胞显示出升高的HMGA2 表达.功能实验揭示HMGA2 敲低在体外和体内抑制NF1 型MPNST 细胞生长. 除了诱导细胞G0/G1 周期阻滞和细胞凋亡，敲低HMGA2 能抑制自噬，有利于细胞死亡.RNA-Seq 和ChIP-Seq 显示HMGA2 直接激活Musashi-2(MSI2)启动子区域，并且MSI2 过表达逆转shHMGA2 转染细胞中的自噬和生长. 进一步的发现MSI2 能够与Beclin1 相互作用，抑制Beclin1表达明显抑制自噬水平，从而抑制细胞增殖.结论 敲低HMGA2 通过MSI2-Beclin1 相互作用调节自噬以抑制NF1 型MPNST 生长，揭示这种无法治疗的肿瘤的潜在治疗靶标.
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