【摘 要】
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生物大分子修饰是生命稳态维持的重要机制,其中表观遗传组蛋白乙酰化被发现是和机体生理功能及病理表征联系最为紧密的修饰化之一。SIRT6是组蛋白去乙酰化酶家族中的一个成员
【机 构】
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医药生物信息学中心,上海交通大学医学院;
【基金项目】
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国家自然科学基金(91753117、81322046、81721004)等项目的资助和大力支持
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生物大分子修饰是生命稳态维持的重要机制,其中表观遗传组蛋白乙酰化被发现是和机体生理功能及病理表征联系最为紧密的修饰化之一。SIRT6是组蛋白去乙酰化酶家族中的一个成员,主要对组蛋白H3K9Ac和H3K56Ac进行去乙酰化。SIRT6自其功能开始被揭示起就一直是人类衰老、代谢等生理机制及肥胖、糖尿病、炎症、肿瘤等病理过程研究的明星分子。然而作为靶标来讲,不同于大部分蛋白需要抑制剂,SIRT6作为表观遗传组蛋白去乙酰化酶一直期待能有激动剂突破,来为延缓衰老、治疗糖脂代谢类疾病及抗肿瘤的研究提供新思路。张健等发展的变构药物设计方法 Allosite[1]发现SIRT6一个潜在变构位点,继而在此位点上筛选并系统优化获得SIRT6激动剂MDL-800。MDL-800通过变构方式激活SIRT6去乙酰化酶活性而不影响SIRT6去长链酰化和ADP核糖转移酶活性。进而,他们发现MDL-800可以在肝癌细胞内特异性激活SIRT6组蛋白去乙酰化活性,下调H3K9Ac和H3K56Ac,阻断细胞周期阻滞从而抑制肝癌细胞增殖。特别值得一提的是,肝癌移植瘤动物及其敲除模型的实验发现MDL-800具有良好的在体特异性抑制肿瘤生长的效果[2]。总的来说,SIRT6激动剂MDL-800研究发现激活SIRT6去乙酰化酶活性可作为肝癌治疗的一种有效手段。MDL-800作为首个具有功能活性的SIRT6小分子激动剂,也可用于研究SIRT6去乙酰化酶活性在人体其他生理和病理过程中的广泛作用,为SIRT6在延缓衰老、抗炎、治疗糖脂代谢等疾病治疗提供新的思路[3]。
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