【摘 要】
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N-亚硝基去甲烟碱(NNN)是一种存在于烟草烟气及烟草制品中的强致癌物,其致癌机理是通过细胞色素P450 酶(CYP450)的代谢活化生成活泼亲电试剂,导致DNA 损伤.CYP450酶催化N
【机 构】
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北京工业大学生命科学与生物工程学院,环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室,北京 100124
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N-亚硝基去甲烟碱(NNN)是一种存在于烟草烟气及烟草制品中的强致癌物,其致癌机理是通过细胞色素P450 酶(CYP450)的代谢活化生成活泼亲电试剂,导致DNA 损伤.CYP450酶催化NNN 代谢形成α-羟基化物是NNN 发挥致癌作用的关键步骤.NNN 分子的2-位和5-位的各有一个α-碳原子,经CYP450 酶代谢可以形成两种羟基化产物；而且,NNN 分子中2-位α-碳原子具有手性,使得NNN 存在R 和S 两种异构体[1].啮齿类动物实验结果表明(S)-NNN 的2-位羟基化途径是NNN 致癌的主要途径[2].本研究使用密度泛函理论在B3LYP/6-31+G(d,p)(C,H,O,N,S)及lanl2dz(Fe)水平上,对经CYP450 催化(S)-和(R)-NNN 的2-位和5-位代谢的反应机理进行了研究,对反应过程中的各驻点进行了全几何优化,并以氯苯为溶剂模型,计算了反应途径上各驻点的能量,得出各步的反应活化能,比较了不同反应途径的能量变化的差异.结果表明NNN 在2-位的代谢所要跨越的能垒比5-位代谢能垒低,(R)-NNN 和(S)-NNN 两种异构体代谢能量无显著差异.为了进一步探明动物实验中以(S)-NNN代谢为主的原因,利用分子对接方法,将(S)-和(R)-NNN 与几种不同亚型的CYP450 酶进行分子对接,结合打分函数和结果构型,对(S)-和(R)-NNN 致癌活性差异进行研究.结果表明,(S)-NNN 与大部分不同亚型CYP450 酶亲合性高于(R)-NNN,说明(S)-和(R)-NNN 致癌活性差异与CYP450 酶的蛋白结构有关.本研究为阐明CYP450 酶催化NNN 的代谢活化及致癌机理提供了理论依据,对于烟草相关癌症的研究具有重要意义.
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