【摘 要】
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他汀类降血脂药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可阻断HMG-CoA 转变为胆固醇前体甲羟戊酸,并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR),使肝脏胆固醇合成受阻,引起细胞内胆固醇减少,从而显著降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇浓度[1].现有的他汀类药物(如：洛伐他丁、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀等)分子结构中都包含有(3R,5R)-二
【机 构】
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复旦大学化学系 复旦-DSM 合成方法与手性技术联合实验室 上海 200433
【出 处】
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全国药物化学学术会议暨第四届中英药物化学学术会议
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他汀类降血脂药物是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可阻断HMG-CoA 转变为胆固醇前体甲羟戊酸,并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR),使肝脏胆固醇合成受阻,引起细胞内胆固醇减少,从而显著降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇浓度[1].现有的他汀类药物(如：洛伐他丁、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀等)分子结构中都包含有(3R,5R)-二羟基酸(或内酯)的边链特征,吸引了众多合成化学家的广泛兴趣.三十年来,国内外诸多研究小组相继发展了手性拆分、手性辅助、手性源、不对称催化、生物酶催化等各种合成方法[2],但这些方法大多存在反应步骤冗长,反应条件苛刻,操作不便等缺点,并未从根本上解决他汀类药物的工业化合成难题.本课题组最近开发了一条不对称催化合成他汀类药物关键手性砌块1 的路线.该路线以苄氧乙醛2 为起始原料,经光学纯联二萘酚类催化剂催化醛的不对称烯丙基化反应[3]、乙酰丙酮氧钒催化高烯丙醇3 的不对称环氧化反应[4]、氰化钠促进环氧4 的开环反应、氰基的Pinner 甲醇解反应、2,2-二甲氧基丙烷保护等5 步反应以总收率27％,de ＞ 99％,ee ＞ 94％获得了1.该合成路线反应步骤简短、原料廉价易得,反应条件温和,产物分离简便.
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