【摘 要】
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锂盐用于治疗双向精神障碍（即忧郁狂躁精神病）已经有50余年的历史。现在仍在临床上被广泛的使用。然而，临床治疗过程中锂所起到的药理作用机理尚不完全明确。通过研究锂如何调节
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锂盐用于治疗双向精神障碍（即忧郁狂躁精神病）已经有50余年的历史。现在仍在临床上被广泛的使用。然而，临床治疗过程中锂所起到的药理作用机理尚不完全明确。通过研究锂如何调节细胞过程并分析它的作用机制，有助于我们在分子水平上解释它的治疗原理和毒副作用。酿酒酵母基因缺失株文库近年来已经被成功用于筛选和鉴定药物靶点和药物作用途径。本研究通过对酿酒酵母基因缺失株文库这个基因组水平上的筛选技术，我们鉴定了114个对锂离子敏感的基因缺失株和6个对锂离子耐受的基因缺失株。这些基因涉及到许多细胞功能，包括基因转录与压力调节，钾离子的吸收和转运，液泡蛋白分选（VPS）途径，以及高渗甘油途径（HOG）与细胞壁完整性途径（CWI）两个MAPK级联等信号转导途径。大约三分之一的VPS缺失株细胞内的锂离子浓度和它们的锂离子敏感表型成正相关，表明完整的VPS途径对酵母细胞中离子稳态有紧密联系。Hal5p蛋白激酶可正调控钾离子转运体Trk1p的活性与在质膜上的稳定性。Hal5p蛋白的K546氨基酸对其自身激酶活性起到关健作用。我们发现Hal5p的激酶活性与锂离子耐受相关。HAL5基因的高表达可抑制三分之一锂敏感基因缺失株的锂敏感表型，其中主要包括一些VPS基因的缺失株和与麦角甾醇合成途径相关的基因缺失株。因此，Hal5p调控的钾离子稳态在这两个细胞过程中起到重要作用。此外，在对锂离子耐受的nrg1/基因缺失株中过表达HAL5基因可使其耐受性增加。在ure2/基因缺失株中HAL5基因的转录水平明显升高，且HAL5基因的转录受到钙离子的诱导。
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