选择素对脑缺血再灌注损伤作用的研究进展.pdf

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编号:20190125231121991612    类型:共享资源    大小:5.84MB    格式:PDF    上传时间:2019-02-16
  
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544 中国临床神经科学 2 0 0 6 年第 1 4 卷第 5 期 选择素对脑缺血再灌注损伤作用的研究进展 黄亚波,张世明 (苏州大学附属第一医院神经外科 2 1 5 0 0 6 ) 关键词 选择素; 分子结构; 脑缺血再灌注损伤; 作用 进 展 摘要 选择素 (s e l e c t i n ) 是血管黏附分子大家族中的一类成员, 根据表达部位不同可分为3 类 : E - s e l e c t i n , L - s e l e c t i n , P - s e l e c t i n 。 选择素参与介导脑缺血再灌注损伤中的炎症反应, 导致缺血区脑组织损伤。 本文就选择素的分子结构和对 脑缺血再灌注损伤的作用研究现状进行探讨。 E x p l o r a t i o n t o t h e E f f e c t o f S e l e c t i n o n C e r e b r a l I s c h e m i a R e p e r f u s i o n I n j u r y H U A N G Y a - B o , Z H A N G S h i - M i n g D e p a r t m e n t o f N e u r o s u r g e r y , t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f S u z h o u U n i v e r s i t y , S u z h o u 2 1 5 0 0 6 , C h i n a K E Y W O R D S s e l e c t i n ; m o l e c u l a r s t r u c t u r e ; c e r e b r a l i s c h e m i a r e p e r f u s i o n i n j u r y ; r o l e A B S T R A C T S e l e c t i n i s a m e m b e r o f v a s c u l a r a d h e s i v e m o l e c u l a r f a m i l y . A c c o r d i n g t o d i f f e r e n t e x p r e s s i o n p o s i t i o n , t h r e e k i n d s o f s e l e c t i n s h a v e b e e n i d e n t i f i e d : E - , L - a n d P - s e l e c t i n . S e l e c t i n c a n m e d i a t e t h e i n f l a m m a t i o n r e a c t i o n i n t h e c e r e b r a l i s c h e m i a r e p e r f u s i o n i n j u r y , a n d i n d u c e c e r e b r a l i n j u r y o f t h e i s c h e m i a r e g i o n . T h e m o l e c u l a r s t r u c t u r e a n d t h e r o l e o f t h e s e l e c t i n i n t h e c e r e b r a l i s c h e m i a r e p e r f u s i o n i n j u r y w e r e d i s c u s s e d i n t h i s r e p o r t . 选择素的分子结构及表达 选择素是血管黏附分子大家族中的一类成员,根据 表达部位不同可分为3 类 : E - s e l e c t i n , L - s e l e c t i n 和P - s e l e c t i n 。 它们具有相似的结构和c D N A 序列, 均为典型 的Ⅰ型糖蛋白。相对分子质量为9 0 0 0 0 ~1 4 0 0 0 0 ,由 一系列蛋白区域片段所构成[ 1 ]。 包括氨基末端C 型凝集 素( l e c t i n ) 片段 ; 一个表皮生长因子样( e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r l i k e , E G F - l i k e ) 片段 ; 2 ~9 个较短共同重复序列 ( s h o r t c o n c e n s u s r e p e a t , S C R ) , 亦称为补体调节/ 结合蛋 白样重复序列( 即C R , c o m p l e m e n t r e g u l a t o r y p r o t e i n - l i k e r e p e a t o r c o m p l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n - l i k e r e p e a t , 该区域 可位于胞质内) 区域 ; 单一跨膜区域和一个胞质内尾段。 E - s e l e c t i n 正常状态下只存在于活化的内皮细胞 (e n d o t h e l i a l c e l l , E C ) 表面, 但是炎症因子能够诱导E C 快速产生。P - s e l e c t i n 存在于血小板α- 颗粒和 E C 的 W e i b e l - P a l a d e 小体中,它被转送于活化的E C 和血小板 的细胞表面。 L - s e l e c t i n 表达于所有的中性粒细胞、 单 核细胞以及大部分淋巴细胞。 E - s e l e c t i n 的分子结构及表达 E - s e l e c t i n(又称 E L A M - 1 ,C D 6 2 E )由前后排列的蛋白区组成。包括氨 基末端C 型L e c t i n 区、E G F 区、4 - 9 个S C R 区、单一的 跨膜区以及一个胞质区。 E - s e l e c t i n 仅表达在E C 上, 并与P - s e l e c t i n 共同介导 单核细胞, 中性粒细胞和嗜酸性细胞等多种白细胞的相 互作用。 但是正常E C 表面并无E - s e l e c t i n 表达, 胞质中 也无储备, 当受刺激4 ~6 h 后通过转录产生。 通过识别 特异性的碳水化物, E - 选择素- 1 ( e n d o t h e l i u m l e u k o c y t e 1 0 0 8 - 0 6 7 8 ( 2 0 0 6 ) 0 5 - 0 5 4 4 - 0 5 [ 中图分类号] R 7 4 3 Q 1 8 9 [ 文献标识码] A 黄亚波, 男( 1 9 7 5 - ) , 湖南省长沙市人, 硕士, 主治医师, 神经外科研究生, 从事脑血管疾病临床和基础研究。 张世明 [ 文章编号] [ 作者简介] [ 通讯作者] 万方数据 545 中国临床神经科学 2 0 0 6 年第 1 4 卷第 5 期 a d h e s i o n m o l e c u l e - 1 ) 在E C 表面被细胞因子( T N F / I L - 1 ) 激活而表达。静息时, E C 上的E - s e l e c t i n 含量甚微, 当 E C 受到炎症因子白介素- 1 ( I L - 1 ) 、 肿瘤坏死因子- α( T N F - α ) 、 细菌脂多糖( L P S ) 等刺激活化后通过胞内一系 列信息传递使E - s e l e c t i n 基因激活、 转录、 翻译, 从而使 E C 表面 E - s e l e c t i n 的表达显著增加。 L - s e l e c t i n 的分子结构及表达 L - s e l e c t i n ( 又称M e l - 1 4 抗原、 L A M - 1 , T Q - 1 , L e u - 8 , L E C A M - 1 , C D 6 2 L ) 在淋 巴细胞、中性粒细胞和单核细胞表面均有表达,被确认 作为白细胞表面标志( L e u 8 , T Q - 1 ) 。从c D N A 演绎的氨 基酸(A A )序列显示,成熟L - s e l e c t i n 从N端到C端共 有5 个不同的结构区域,它们依次是:大约由1 2 0 个A A 组成的C 型L e c t i n 区;由3 6 个A A 组成的E G F 区;两段 重复的与补体调节蛋白同源的C R 区( 每段由6 2 个A A 组 成) ;1 5 ~2 2 个A A 组成的跨膜区和1 7 ~1 8 个A A 组成的 胞内区,胞内区与细胞骨架相连。 L - s e l e c t i n 表达于多种白细胞, 包括所有的中性粒细 胞和单核细胞,血液和骨髓中的大部分T 、B 细胞及一 部分自然杀伤细胞( N K ) , 但有一部分记忆淋巴细胞不表 达L - s e l e c t i n [ 1 ] 。 L - s e l e c t i n 集中表达在未激活中性粒细胞 的微绒毛突起上, 这可能有利于L - s e l e c t i n 与其E C 配体 的早接触。 当白细胞活化后通过蛋白水解方式释放出来, 其功能为介导淋巴细胞向周围淋巴结归巢( s p e c i f i c h o m i n g ) 及多形核白细胞( p o l y m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e , P M N ) 与感染组织E C 的黏附。T 细胞表达强度随淋巴 细胞的成熟而逐渐减弱,即新生未成熟淋巴细胞和未成 熟造血细胞表达较强,随其成熟逐渐减弱,待移至二级 淋巴器官( s e c o n d a r y l y m p h o i d o r g a n s , 如脾脏和周围淋巴 结) 时,几乎已无表达;而B 细胞的表达相对较晚,待进 行I g 基因重排后, L - s e l e c t i n 表达于免疫适合的、 刚移 出骨髓的, 即将成熟的B 细胞。 这说明L - s e l e c t i n 对于白 细胞功能正常发挥及其归巢具有重要意义[ 2 ]。 P - s e l e c t i n 的分子结构及表达 P - s e l e c t i n ( 又称 P A D G E M / G M P - 1 4 0 ,C D 6 2 P ) 是一种跨膜糖蛋白,可分 为5 个区域,氨基端为C 型L e c t i n 区,其后依次为E G F 区,9 个 C R 区,跨膜区及胞质区,其相对分子质量为 1 4 0 0 0 0 ,由7 8 9 个A A 组成,胞外区有7 3 0 个A A ,含1 2 个N - 位糖基化位点。 跨膜区和胞质区各有2 4 和3 5 个A A 。 P - s e l e c t i n 除表达于受刺激的E C 外还表达于活化的 血小板, 分别贮存于E C 的W e i b e l - P a l a d e 小体和血小板 的α颗粒中,受炎症介质刺激后数分钟内可以通过脂膜 融合作用迅速转位到细胞膜表面或原位合成[ 3 ]。P - s e l e c t i n 糖蛋白配基( P S G L - 1 ) 是P - s e l e c t i n 的血小板配体, 为二硫键结合的黏蛋白,表达于血中性粒细胞、单核细 胞、 淋巴细胞, P - s e l e c t i n 与P S G L - 1 等配体结合后起信 号传递作用,介导白细胞- E C ,白细胞- 血小板等细胞 间反应[ 4 ]。 正常E C 和血小板表面P - s e l e c t i n 表达呈持续 低表达状态, 当细胞受刺激( L P S 、组胺、过氧化物、蛋 白激酶C 、补体系统、A D P 、T N F - α 、I L - l β 等) 活化后 分泌到细胞表面, 其中L P S 、 T N F - α 和I L - l β 也能导致P - s e l e c t i n 基因激活, 从转录水平使细胞表面表达P - s e l e c t i n , 这可能是通过类似于E - e l e c t i n 基因激活的方式实现的[ 5 ]。 选择素对脑缺血再灌注损伤的作用 缺血性脑血管病病理损伤过程中炎性机制起着重要 作用,其中黏附分子介导黏附损伤过程和神经细胞损伤 的关系密切。炎症反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作 用。再灌注时 E C 被激活,随之表达多种选择素和黏附 分子,促进 P M N 黏附和聚集,再灌注早期,E C 表面可 表达E - s e l e c t i n 、 P - s e l e c t i n , 它们与P M N 有一种低亲和 力,使 P M N 在微血管内流速减慢,最终发生黏附,P M N 在与 E C 黏附后被激活并可表达整合素,整合素与内皮 细胞表面的I C A M - 1 和I C A M - 2 ( 整合素受体) 结合后,在 血小板内皮细胞黏附分子的作用下,使 P M N进一步向 E C 间隙游走、浸润,从而启动一系列的炎性损伤,造成 脑缺血后无再流现象及组织低灌注现象[ 6 ]。同时缺血区 病变组织大量产生炎性介质( 如T N F 、 I L - 1 、 I L - 6 、 H 2O2) , 激活了局部血管 E C 以及白细胞,细胞表面黏附分子及 功能明显上调。造成白细胞与 E C 大量牢固的黏附,使 缺血区血管重新开放。白细胞的聚集,阻塞微血管,加 重无再流现象。此外,由于缺血- 再灌注时氧自由基大 量的产生, 可直接刺激E C 中W e i b e l - P a l a d e 小体的出胞 ( e x o c y t o s i s ) , 从而导致P - s e l e c t i n 在再灌注后1 0 ~2 0 m i n 内大量表达于细胞表面, 加之L - s e l e c t i n 从白细胞释放( 再 灌注后2 0 m i n ) 和E - s e l e c t i n 的激活( 再灌注后4 . 5 h ) , 共 同介导 P M N 浸润, 引起血管E C 功能紊乱和组织损伤。 E - s e l e c t i n 对脑缺血再灌注损伤的作用 E - s e l e c t i n 介导白细胞过多向缺血区集中引发无再灌注现象, 从而 使供血区脑组织处于缺氧和断流状态,通过连锁反应导 致缺血区脑组织损伤, 在脑缺血再灌注损伤过程中起到 了重要作用[ 7 ]。 脑缺血时损伤的E C 过度表达E - s e l e c t i n , 与白细胞 表面的糖链结合,使白细胞在血管 E C 表面滚动,聚集 并穿过 E C ,同时被激活的白细胞产生大量的生物活性 产物, 进一步使E - s e l e c t i n 黏附和激出[ 8 ] ; E - s e l e c t i n 参与 介导淋巴细胞尤其是记忆T 细胞的滚动[ 9 ] ; 诱发血管内 万方数据 546 中国临床神经科学 2 0 0 6 年第 1 4 卷第 5 期 黏附分子的表达, 使白细胞在血管内皮聚集并游走出血 管, 白细胞越多, 缺血越明显, 造成的损伤相应也越大。 在C D 1 8 、 C D 6 2 E 基因共同敲除的小鼠白细胞黏附力下 降9 5 % , 表明E - s e l e c t i n 的作用不能被其他黏附分子所 取代[ 1 0 ] 。 虽然细胞间黏附分子- 1 ( I n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n m o l - e c u l e - 1 , I C A M - 1 ) 在脑缺血病理过程中起着重要作用, 但是必须在E - s e l e c t i n 的协助下才能完成白细胞和血脑 屏障E C 的黏附, 它们共同介导白细胞在缺血区的聚集、 黏附和浸润, 导致缺血区脑组织的损伤。 E - s e l e c t i n 只 在激活的微血管E C 表面表达, 与I C A M - 1 一起共同介导 白细胞在E C 表面的滚动。资料显示, 大鼠局部脑缺血 后1 h , 缺血侧大脑皮质E - s e l e c t i n m R N A 的表达开始上 调, 1 2 h 达高峰, 高峰持续时间亦短。 说明E - s e l e c t i n 确实参与了脑缺血的损伤过程。 即E - s e l e c t i n 主要介导 激活的白细胞在E C 上面的滚动, 不参与白细胞的渗出。 但是I C A M - 1 必须在E - s e l e c t i n 的协同下才能完成白细胞 的黏附与渗出[ 1 1 ]。 P - s e l e c t i n 对脑缺血再灌注损伤的作用 正常状态 的E C 和血小板表面不存在P - s e l e c t i n , P - s e l e c t i n 为微血 管E C 炎症早期表达的一种黏附分子, 是E C 和血小板活 化的标志。 P - s e l e c t i n 在人体大多数组织中等以上血管 E C 上都可以表达, 在脑组织中主要在直径7 . 5 ~3 0 μ m 的毛细血管前微动脉和毛细血管后微静脉血管 E C 表面 表达。缺血再灌注损伤中, 当血小板和 E C 受到细胞因 子、 内毒素、 氧自由基等因素刺激后, 血小板内的α - 颗 粒或E C 内的W e i b e l - P a l a d e 小体会迅速与细胞膜融合, 在 细胞表面快速而短暂地表达膜性P - s e l e c t i n , 数分钟后膜 性P - s e l e c t i n 从细胞表面脱落, 成为血循环中的可溶性P - s e l e c t i n [ 1 2 ] 。 膜型P - s e l e c t i n 在C a 2 + 参与下同中性粒细胞、 淋巴细胞等表面的相应配体P S G L - 1 结合, 介导中性粒细 胞、淋巴细胞在E C 表面的滚动黏附, 并向血管外炎症 区域浸润聚集, 同时也介导血小板与中性粒细胞的黏 附、聚集、活化。E C 、血小板的不断活化和白细胞的募 集浸润一方面使血管内无再灌注现象产生、 血栓形成、 血流阻滞、 血管结构和功能受损, 加重缺血 ; 另一方面, 血管周围组织水肿, 脑实质细胞缺氧加剧, 而中性粒细 胞介导的广泛炎症进一步造成脑组织严重损伤。 P - s e l e c t i n 的损伤机制可能是 : P - s e l e c t i n 通过激活 P M N 和血小板,呈级联反应状释放 T X A 2、L T B4和补体 等趋化因子, 导致微血管堵塞和血管舒缩功能障碍 ; 释 放血小板活化因子(P A F ) ,促进血栓形成,增强炎症反 应,从而加重缺血/ 再灌注损伤;释放细胞因子、花生 四烯酸代谢产物、 自由基等炎症介质, 影响细胞膜的通 透性、 离子转运、 膜屏障功能和生物功能, 导致细胞死 亡, 同时由于使兴奋性氨基酸的释放增加, 促发迟发性 神经元死亡;P M N 跨 E C 膜浸润产生 L T 4 溶酶体,使血 管通透性增加, 再灌注后产生水肿, 同时溶酶体还可使 受累组织液化、 水肿, 使脑组织的损伤进一步加剧。 而 这一系列连锁反应的起始阶段, 即白细胞黏附于活化 的E C 就是由P - s e l e c t i n 介导的, 大脑中动脉阻断( M C A O ) 再灌注4 、 2 4 h 均可见活化的E C 上P - s e l e c t i n 表达, 且 表达多在毛细血管后静脉,这与缺血再灌注后白细胞 E C 黏附迁移及组织水肿形成的部位一致[ 1 3 ] 。 L - s e l e c t i n 对脑缺血再灌注损伤的作用 L - s e l e c t i n 介导了脑缺血再灌注损伤早期的炎症反应过程中 P M N 和 E C 的黏附,是缺血区循环中 P M N 活化的标志。张世 明等[ 1 4 ]在大鼠脑缺血再灌注模型中发现L - s e l e c t i n 在脑 缺血2 h 再灌注后2 h 出现少量表达,再灌注后6 h 表 达达高峰, 2 4 h 仍有少量表达。 L - s e l e c t i n 在循环白细 胞接触血管内皮过程中起关键作用, 并为其他分子相互 作用及白细胞的跨血管迁移提供条件。 它是一种高度糖 基化蛋白,可以识别活化后的 E C 表达的糖基。在脑缺 血时, L - s e l e c t i n 参与循环中白细胞沿内皮滚动的过程。 当白细胞接触到活化的E C 时, L - s e l e c t i n 的功能一过性 升高, 使白细胞滚动减慢或停止,并与 E C 形成紧密黏 附。 L - s e l e c t i n 通过介导白细胞与E C 的黏附以及白细胞 间的黏附,介导白细胞内信号转导及白细胞的激活、 白 细胞在炎症区域的移行来促进炎症反应, 导致缺血区 脑组织损伤。 脑缺血再灌注损伤后的炎症反应过程中, L - s e l e c t i n 介导的白细胞滚动依赖炎症介质引导的E C 活 化, 这些介质诱导血管E C 活化表达L - s e l e c t i n 的相应配 体。 L - s e l e c t i n 及其配体通过l e c t i n 区结合后参与白细胞 和E C 间的初始作用和滚动及细胞间的信号传导[ 1 5 ]。 3 种s e l e c t i n 均介导白细胞与E C 的黏附, 但是L - s e l e c t i n 对中性粒细胞和单核细胞的活化和聚集起主要作用, 而 E - s e l e c t i n 、 P - s e l e c t i n 只对白细胞与E C 相互作用起补充 作用。 L - s e l e c t i n 通过白细胞表面C a 2 + 依赖的l e c t i n 区和 胞内小片段激活酪氨酸激酶 p 5 6 l c k ,后者通过 S o s 、 R a s 、M A P K 家族的 J N K 和 R a c 2 的磷酸化导致白细胞的 活化[ 1 6 ]。 L - s e l e c t i n 激活的结果是氧自由基的释放、 细胞 支架的变形以及应激活化蛋白激酶的激活, 从而导致 缺血区脑组织的损伤。 万方数据 547 中国临床神经科学 2 0 0 6 年第 1 4 卷第 5 期 选择素的拮抗剂治疗在脑缺血再灌注 损伤中的应用 脑缺血再灌注损伤中炎症反应起到重要作用,黏附 分子在脑缺血后炎症级联反应中占有重要地位。作为血 管黏附分子家族成员的选择素,通过介导炎症反应,导 致缺血区脑组织损伤, 因此直接下调或拮抗选择素可减 轻脑缺血再灌注损伤[ 1 7 ]。 目前已经在实验中应用灭活的 人工合成E - s e l e c t i n , 静脉免疫球蛋白 (I V I G ) 、 蚓激酶、 选择素单克隆抗体等拮抗剂。 张世明等[ 1 8 ]在局部脑缺血 以及缺血再灌注动物模型中应用人工合成E - s e l e c t i n , 证 实E - s e l e c t i n 能够有效地减少大鼠脑缺血再灌注损伤。 其 作用机制可能是毛细血管前微动脉和毛细血管后微静脉, 特别是直径在7 . 5 ~ 3 0 μ m 的微血管内抑制了血管E C 使黏附功能降低, 同时人工合成的E - s e l e c t i n 对白细胞表 面的L - s e l e c t i n 亦有抑制作用, 使得滚动的白细胞减少, 微血管的无再灌注现象降低或消失。 V a r i n d e r 等[ 1 9 ]在猫 脑缺血再灌注模型中使用I V I G ,发现I V I G 通过抑制E - s e l e c t i n 和P - s e l e c t i n 的表达, 减少白细胞的聚集, 从而 减轻脑缺血再灌注损伤。Z h a n g 等[ 2 0 ]给予M C A O 的大鼠 腹腔注射蚓激酶,发现蚓激酶治疗组能明显减少缺血侧 脑组织P - s e l e c t i n 的表达, 对脑有保护作用。 S t a n i m i r o v i c 等[ 2 1 ]研究表明, 在鼠脑缺血再灌注动物模型中使用抗P - s e l e c t i n 单克隆抗体可明显减轻中性粒细胞的聚集, 减少 脑梗死面积,使保存的正常脑组织增加。 另外值得关注的是, 3 种选择素之间都有相互作用, 因此使用某一选择素拮抗治疗, 并不能完全抑制白细胞 的聚集。 L e n a 等[ 2 2 ]研究表明, 通过蛋白合成抑制途径抑 制E - s e l e c t i n 的表达会激活P - s e l e c t i n 的表达, 而导致白 细胞的聚集, 故使用针对两种选择素的抑制剂才能有效 治疗炎症反应。 目前已经应用灭活的选择素单克隆抗体、重组可溶 性P - 选择素糖蛋白配体I 和小分子选择素抑制剂在多发 伤,心脏病和儿童哮喘患者中进行临床试验[ 2 3 ]。但是使 用有效的选择素拮抗剂治疗脑缺血再灌注损伤,还有待 临床试验的进一步检验。长效选择素抑制剂会抑制先天 性免疫系统,造成许多的并发症,因此应该加强对短效 选择素抑制剂的研究。随着对选择素抑制剂效率、可行 性、 特异性及药动学, 特殊使用方法的研究进一步深入, 一定会有更好的治疗前景。 总结和展望 随着人们对选择素结构、功能及表达作用的更深入 探讨,以及运用选择素基因改造技术,选择素在脑缺血 再灌注损伤的重要作用将被进一步揭示出来,对将来脑 缺血性疾病的治疗产生更为深远的影响。 参考文献 K a n s a s G S . S e l e c t i n s a n d t h e i r l i g a n d s : c u r r e n t c o n c e p t s a n d c o n t r o v e r s i e s [ J ] . B l o o d , 1 9 9 6 , 8 8 : 3 2 5 9 - 3 2 8 7 郑立新, 周晓红, 石应康, 等. 选择素研究进展[ J ] . 生物医学工程学杂志, 2 0 0 0 , 1 7 : 1 0 1 - 1 0 6 R i t c h i e J L , A l e x a n d e r H D , A l l e n P , e t a l . E f f e c t o f n i t r i c o x i d e m o d u l a t i o n o n s y s t e m i c h a e m o d y n a m i c s a n d p l a t e l e t a c t i v a t i o n d e t e r m i n e d b y P - s e l e c t i n e x p r e s s i o n [ J ] . B r i t i s h J H a e m a t o l o g y , 2 0 0 2 , 1 1 6 : 8 9 2 - 8 9 8 F r e n e u e P S , D e n i s C V , W e i s s L , e t a l . P - s e l e c t i n g l y c o p r o t e i n f i s a n d 1 ( P S G L - 1 ) i s e x p r e s s e d o n p l a t e l e t s a n d c a n m e d i a t e p l a t e l e - e n d o t h e l i a l e n t e r a c t i o n s i n v i v o [ J ] . J E x p M e d , 2 0 0 0 , 1 9 1 : 1 4 1 3 - 1 4 2 2 B i s c h o f f J , B r a s e l C . R e g u l a t i o n o f P - s e l e c t i n b y t u m o r n e c r o s i s f a c t o r - a l p h a [ J ] . B i o c h e m i c a l & B i o p h y s i c a l R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n s , 1 9 9 5 , 2 1 0 : 1 7 4 - 1 8 0 I s h i k a w a M , C o o p e r D , R u s s e l l J , e t a l . M o l e c u l a r d e t e r m i n a n t s o f t h e p r o t h r o m b o g e n i c a n d i n f l a m m a t o r y p h e n o t y p e a s s u m e d b y t h e p o s t i s c h e m i c c e r e b r a l m i c r o c i r c u l a t i o n [ J ] . S t r o k e , 2 0 0 3 , 3 4 : 1 7 7 7 - 1 7 8 2 S o r i a n o S G , L i p t o n S A , W a n g Y F , e t a l . I n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n m o l e c u l e d e - f i a n t m i c e a r e l e s s s u s c e p t i b l e t o c e r e b r a l i s c h e m i a - r e p e r f u s i o n i n j u r y [ J ] . A n a N e u r o l , 1 9 9 6 , 3 9 : 6 1 8 - 6 2 4 K w e i S , S t a v r a k i s G , T a k a h a s M , e t a l . E a r l y a d a p a t i v e r e s p o n s e s o f t h e v a s - c u l a r w a l l d u r i n g v e n o u s a r t e r i a l i z a t i o n i n m i c e [ J ] . A m J P a t h o l , 2 0 0 4 , 1 6 4 : 8 1 - 8 9 A l i M , H i c k s A E , H e l l e w e l l P G , e t a l . P o l y m e r s b e a r i n g s L e x - m i m e t i c s a r e s u p e r i o r i n h i b i t o r s o f E - s e l e c t i n - d e p e n d e n t l e u k o c y t e r o l l i n g i n v i v o [ J ] . F A S E B J , 2 0 0 4 , 1 8 : 1 5 2 - 1 5 4 F o r l o w S B , W h i t e E J , B a r l o w S C , e t a l . S e v e r e i n f l a m m a t o r y d e f e c t a n d r e - d u c e d v i a b i l i t y i n C D 1 8 a n d E - s e l e c t i n d o u b l e - m u t a n t m i c e [ J ] . J C l i n I n - v e s t , 2 0 0 0 , 1 0 6 : 1 4 5 7 - 1 4 6 6 C a r l o s T M , H a r l a n J M . L e u k o c y t e e n d o t h e l i a l a d h e s i o n m o l e c u l e [ J ] . B l o o d , 1 9 9 4 , 8 4 : 2 0 6 8 - 2 1 0 1 R i t t e r L S , O r o z c o J A , C o u l l B M , e t a l . L e u k o c y t e a c c u m u l a t i o n a n d h e m o - d y n a m i c c h a n g e s i n t h e c e r e b r a l m i c r o c i r c u l a t i o n d u r i n g e a r l y r e p e r f u s i o n a f t e r s t r o k e [ J ] . S t r o k e , 2 0 0 0 , 3 1 : 1 1 5 3 - 1 1 6 1 S u z u k i H , A b e K , T o j o S , e t a l . A c h a n g e o f P - s e l e c t i n i m m u n o r e a c t i v i t y i n r a t b r a i n a f t e r t r a n s i e n t a n d p e r m a n e n t m i d d l e c e r e b r a l a r t e r y o c c l u s i o n [ J ] . N e u r o l R e s , 1 9 9 8 , 2 0 : 4 6 3 - 4 6 9 张世明, 孙雪波. 鼠脑缺血再灌注损伤后P - 、 L - 选择素表达的研究[ J ] . 中国临床神经科学, 2 0 0 3 , 1 : 3 5 1 - 3 5 3 D w i r O , K a n s a s G S , A l o n R . C y t o p l a s m i c a n c h o r a g e o f L - s e l e c t i n c o n - t r o l s l e u k o c y t e c a p t u r e a n d r o l l i n g b y i n c r e a s i n g t h e m e c h a n i c a l s t a b i h t y o f t h e s e l e c t i n t e t h e r [ J ] . C e l l B i o l , 2 0 0 1 , 1 5 5 : 1 4 5 - 1 5 6 B r e n n e r B , W e i n m a n n S , G r a s s m e H , e t a l . L - s e l e c t i n a c t i v a t e s J N K v i a s r c - l i k e t y r o s i n e k i n a s e s a n d t h e s
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本文标题:选择素对脑缺血再灌注损伤作用的研究进展.pdf
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